Synthèse du vaniprévir par métathèse d’oléfines

Au début de l’étude de macrocyclisation du vaniprévir réalisée par l’équipe de Merck, une autre voie de synthèse catalytique a été brièvement étudiée. Il s’agit d’une macrocyclisation par métathèse d’oléfines catalysée par un complexe de ruthénium, une stratégie qui a initialement servi pour la synthèse du vaniprévir lors de sa découverte9_.

Toutefois, malgré son efficacité remarquable (rendements de 91 – 98 %), des conditions de dilution (<3 mM) et une charge catalytique (10 - 30 mol%) très élevées étaient primordiales; de plus, toutes les tentatives afin d’améliorer les conditions réactionnelles ont mené à une baisse du rendement.

Avec la progression du médicament en phase clinique, la compagnie Merck a décidé de retravailler sur la voie de macrocyclisation par métathèse d’oléfines13_{. En utilisant cette}

réaction chimique, le macrocycle peut être construit de trois façons possibles : 1) un couplage styryle/homoallyle, 2) un couplage allyle/allyle ou bien 3) un couplage homoallyle/vinyle. Pour des raisons économiques et de facilité de synthèse, l’option allyle/allyle a été sélectionnée. La synthèse du précurseur linéaire 5.29 suit essentiellement la même stratégie développée précédemment, à l’exception du motif isoindoline. Afin d’installer le groupement allyle nécessaire pour l’étape de métathèse d’oléfines, un couplage de Kumada a été utilisé afin de former l’isoindoline 5.32 (Figure 5.6). Parallèlement, l’autre fragment alcène 5.33 a été synthétisé en deux étapes à partir de l’alcool 5.34. Enfin, les deux fragments ont pu être couplés en utilisant du carbonyldiimidazole (CDI) pour former le diène 5.29.

Figure 5.6 Synthèse du diène linéaire 5.29

Une fois le précurseur linéaire 5.29 en main, les chercheurs ont tenté de résoudre les problèmes rencontrés lors du développement du médicament, soit les problèmes de dilution et de charge catalytique très élevées. Ils ont rapidement découvert qu’une addition lente simultanée du diène 5.29 et de 1 mol% du catalyseur GH-II (5.35) à une concentration de 34 mM permettait d’obtenir le macrocycle 5.36 dans un rendement de 82%. En augmentant la concentration, les chercheurs ont observé l’apparition d’un sous-produit macrocyclique à 19 chaînons. Ce sous-produit est formé à la suite de la cyclisation d’un précurseur linéaire dont l’un des groupements alcènes a subi une isomérisation causée par la présence d’un hydrure de ruthénium. En effet, il est connu que les catalyseurs de métathèse d’oléfines peuvent dégrader

les chercheurs ont ajouté un additif (2,6-dichloroquinone) afin de piéger les hydrures de ruthénium formés.

Il a également été observé que la pureté du diène 5.29 jouait un rôle majeur dans l’efficacité de la réaction de métathèse. Les chercheurs ont donc opté pour le diène 5.37, un acide carboxylique pouvant être purifié par cristallisation. Avec toutes ces modifications, les conditions réactionnelles finales de l’étape de macrocyclisation par métathèse d’oléfines impliquent seulement 0.2 mol% du catalyseur GH-II à une concentration de 130 mM pour donner le macrocycle 5.38 dans un rendement de 91 % (Schéma 5.5).

Schéma 5.5 Synthèse du cœur macrocyclique du vaniprévir par macrocyclisation par

métathèse d’oléfines

5.3 Analyse rétrosynthétique de la synthèse du vaniprévir :

Macrocyclisation par réaction de Glaser-Hay à concentration

élevée

À la suite du succès de l’application de la stratégie de séparation de phase pour la synthèse du macrocycle complexe ivorenolide A, notre groupe avait le désir de développer

davantage l’efficacité de ce protocole. En effet, notre protocole d’origine permettait la synthèse de macrocycles à une concentration d’environ 30 mM, ce qui était considéré comme étant relativement concentré. Toutefois, comme il a été démontré dans ce chapitre, la viabilité économique de la synthèse de macrocycles dans le domaine de la chimie médicinale requiert plutôt des réactions se déroulant à des concentrations supérieures à 100 mM. Il s’agit donc d’un défi de taille puisque cet ordre de grandeur de concentration est normalement utilisé pour des réactions intermoléculaires et donc, le contrôle de la macrocyclisation par rapport à l’oligomérisation est d’autant plus difficile.

Pour s’attaquer à ce problème, nous avons posé comme hypothèse que diminuer davantage la vitesse de diffusion du substrat linéaire de la phase apolaire inactive (PEG) vers la phase polaire active (MeOH) permettrait d’effectuer la réaction dans un milieu nettement plus concentré (>100 mM). Nous estimions que ce résultat pouvait être atteint par l’utilisation d’un co-solvant de poly(éthylène) glycol dendritique, un motif ayant démontré un plus lent relargage de médicaments comparativement à son homologue linéaire15_{. Afin d’évaluer}

l’efficacité du protocole amélioré dans un contexte de chimie médicinale, la synthèse du cœur macrocyclique du vaniprévir 5.13 a été envisagée. L’application du nouveau protocole de macrocyclisation de Glaser-Hay à concentration élevée permettrait d’obtenir le macrocycle

5.39 à partir du diyne linéaire 5.40 (Figure 5.7). Pour la synthèse du précurseur linéaire, une

approche convergente a été planifiée. En utilisant le réactif CDI, le motif carbamate reliant les fragments isoindoline 5.41 et alcool 5.42 a pu être construit. La synthèse de ces derniers a pu être faite à partir du sel d’hydrochlorure de 3-bromoisoindoline (5.31), commercialement disponible, et du 2,2-diméthylpropane-1,3-diol (5.43) respectivement. En résumé, les buts du projet étaient :

1) Améliorer le système de séparation de phase afin de permettre une macrocyclisation dans un milieu très concentré (>100 mM).

2) Appliquer le nouveau système de séparation de phase à la synthèse d’un macrocycle complexe d’intérêt pharmaceutique, comme le cœur macrocyclique du vaniprévir.

Figure 5.7 Analyse rétrosynthétique pour la synthèse du cœur macrocyclique 5.13 du

vaniprévir par macrocyclisation de Glaser-Hay à haute concentration.

5.4 Bibliographie

1. Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

2. Guide de médicamentation de Rebetol (Capsule de Ribavirine), Merck https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rebetol/rebetol_pi.pdf (consulté le 5 septembre 2019)

3. Tsantrizos, Y. S.; Bolger, G.; Bonneau, P; Cameron, D. R.; Goudreau, N.; Kukolj, G.; LaPlante, S. R.; Llinàs-Brunet, M.; Nar, H.; Lamarre, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1356-1360.

4. Goudreau, N.; Cameron, D. R.; Bonneau, P.; Gorys, V.; Plouffe, C.; Poirier, M.; Lamarre, D.; Llinàs-Brunet, M. J. Med. Chem. 2004, 47, 123-132.

5. Llinàs-Brunet, M.; Bailey, M. D.; Bolger, G.; Brochu, C.; Faucher, A.-M.; Ferland, J.-M.; Garneau, M.; Ghiro, E.; Gorys, V.; Grand-Maître, C.; Halmos, T.; Lapeyre-Paquette, N.; Liard, F.; Poirier, M.; Rhéaume, M.; Tsantrizos, Y. S.; Lamarre, D. J. Med. Chem. 2004,

47, 1605-1608.

6. (a) Tsantrizos, Y. S.; Cameron, D. R.; Faucher, A.-M.; Ghiro, E.; Goudreau, N.; Halmos, T.; Llinàs-Brunet, M. 2000, Macrocyclic Peptides Active Against the Hepatitis C Virus.

WO 00/59929 (b) Faucher, A.-M.; Bailey, M. D.; Beaulieu, P. L.; Brochu, C.; Duceppe,

J.-S.; Ferland, J.-M.; Ghiro, E.; Gorys, V.; Halmos, T.; Kawai, S. H.; Poirier, M.; Simoneau, B.; Tsantrizos, Y. S.; Llinàs-Brunet, M. Org. Lett. 2004, 6, 2901-2904.

7. Yee, N. K.; Farina, V.; Houpis, I. N.; Haddad, N.; Frutos, R. P.; Gallou, F.; Wang, X.; Wei, X.; Simpson, R. D.; Feng, X.; Fuchs, V.; Xu, Y.; Tan, J.; Zhang, L.; Xu, J.; Smith- Keenan, L. L.; Vitous, J.; Ridges, M. D.; Spinelli, E. M.; Johnson M. J. Org. Chem. 2006,

71, 7133-7145.

8. Liverton, N. J.; Holloway, M. K.; McCauley, J. A.; Rudd, M. T.; Butcher, J. W.; Carroll, S. S.; DiMuzio, J.; Fandozzi, C.; Gilbert, K. F.; Mao, S.-S.; McIntyre, C. J.; Nguyen, K. T.; Romano, J. J.; Stahlhut, M.; Wan, B.-L.; Olsen, D. B.; Vacca, J. P. J. Am. Chem. Soc.

2008, 130, 4607-4609.

9. McCauley, J. A.; McIntyre, C. J.; Rudd, M. T.; Nguyen, K. T.; Romano, J. J.; Butcher, J. W.; Gilbert, K. F.; Bush, K. J.; Holloway, M. K.; Swestock, J.; Wan, B.-L.; Carroll, S. S.; DiMuzio, J. M.; Graham, D. J.; Ludmerer, S. W.; Mao, S.-S.; Stahlhut, M. W.; Fandozzi, C. M.; Trainor, N.; Olsen, D. B.; Vacca, J. P.; Liverton, N. J. J. Med. Chem. 2010, 53, 2443–2463.

10. Liverton, N. J.; Carroll, S. S.; DiMuzio, J.; Fandozzi, C.; Graham, D. J.; Hazuda, D.; Holloway, M. K.; Ludmerer, S. W.; McCauley, J. A.; McIntyre, C. J.; Olsen, D. B.; Rudd, M. T.; Stahlhut, M.; Vacca, J. P. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 305-311. 11. Manns, M. P.; Gane, E.; Rodriguez-Torres, M.; Stoehr, A.; Yeh, C.-T.; Marcellin, P.;

Wiedmann, R. T.; Hwang, P. M.; Caro, L.; Barnard, R. J. O.; Lee, A. W. Hepatology

2012, 56, 884-893.

12. Song, Z. J.; Tellers, D. M.; Journet, M.; Kuethe, J. T.; Lieberman, D.; Humphrey, G.; Zhang, F.; Peng, Z.; Waters, M. S.; Zewge, D.; Nolting, A.; Zhao, D.; Reamer, R. A.; Dormer, P. G.; Belyk, K. M.; Davies, I. W.; Devine, P. N.; Tschaen, D. M. J. Org. Chem.

2011, 76, 7804-7815.

13. Kong, J.; Chen, C.; Balsells-Padros, J.; Cao, Y.; Dunn, R. F.; Dolman, S. J.; Janey, J.; Li, H.; Zacuto, M. J. J. Org. Chem. 2012, 77, 3820-3828.

14. Hong, S. H.; Sanders, D. P.; Lee, C. W.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17160-17161.

Chapitre 6. Phase Separation Macrocyclization in a