Chapitre 10. Conclusions et perspectives
10.2 Développement d’une méthode générale catalysée par un complexe de cuivre pour la
10.2.1 Sommaire
La deuxième partie de cette thèse portait sur le développement d’une nouvelle réaction de couplage Csp-S catalysée par un complexe de cuivre. Le couplage entre des bromoalcynes
et des thiols a été réalisé à partir d’un sel de cuivre et d’un ligand disponible commercialement. Contrairement aux méthodes existantes, celle présentée est générale et a pu facilement être appliquée à la synthèse de composés macrocycliques (Chapitre 8)7. En tout, 14
exemples de mono-, di- et tripeptides macrocycliques incorporant un acétylure de soufre ont pu être synthétisés dans de bons rendements (23% - 73%) (Figure 10.3). De plus, l’incorporation du motif thioalcyne a permis de diversifier la librairie de macrocycles synthétisés, soit par l’oxydation de l’atome de soufre, l’halogénation de l’alcyne ou en
plusieurs biomarqueurs ont pu être greffés aux macrocycles, comme des fluorophores, une biotine, une chaine farnésyle ou un acide aminé.
Figure 10.3 Synthèse de peptides macrocycliques par couplage Csp-S intramoléculaire
catalysé par un complexe de cuivre
Par la suite, mes travaux ont porté sur l’exploration de l’étendue de la réaction intermoléculaire (Chapitre 9)8. En général, on observe une très bonne tolérance aux
groupements fonctionnels dans la réaction de couplage Csp-S catalysée par un complexe de
cuivre. Cette réaction permet d’accéder à des acétylures de soufre pour lesquels il n’existe pas de méthodes de synthèse alternatives (42 exemples, 44% - 99%) (Figure 10.4). Cette réaction a aussi permis la synthèse d’acétylures de soufre doublement substitués par des hétéroatomes. De plus, le couplage Csp-S a été appliqué à la fonctionnalisation d’une cystéine au sein d’un
dipeptide afin d’y étiqueter divers biomarqueurs d’intérêt. Finalement, une étude de compétition et un marquage au carbone 13 (13C) ont été réalisés, en parallèle avec une étude
computationnelle menée en collaboration avec le groupe du Pr. Iftimie afin de mieux comprendre le mécanisme de la réaction.
Figure 10.4 Synthèse d’acétylures de soufre par couplage Csp-S intermoléculaire catalysé
10.2.2 Travaux futurs
La réaction de synthèse d’acétylures de soufre présentée dans cette thèse a été développée dans la dernière année de mon doctorat. De ce fait, plusieurs aspects liés à ce projet sont encore à explorer. Tout d’abord, seuls les composés soufrés de type thiol ont été utilisés. On pourrait toutefois imaginer d’utiliser d’autres types de composés soufrés, comme les thiocyanates. En effet, ces derniers permettraient la synthèse d’acétylures de thiocyanate9,
une classe de composés intéressants, notamment pour la synthèse de thiazoles10. Dans un
premier temps, un bromoalcyne 10.10 serait mis en présence d’ions thiocyanates (SCN-) et du
système catalytique de cuivre (Cu(MeCN)4PF6/dtbbpy/2,6-lutidine) afin de former l’acétylure
de thiocyanate 10.11 (Figure 10.5). Par la suite, la présence de cuivre en solution pourrait catalyser la cyclisation afin de former l’organocuivre 10.12. Finalement, la protonation de l’intermédiaire ou le parachèvement avec un électrophile donnerait un composé thiazole
10.13.
Figure 10.5 Synthèse de thiazoles par une réaction en tandem de thioalcynylation catalysée
par un complexe de cuivre suivie d’une cyclisation intramoléculaire
Alternativement, il pourrait être possible de réaliser la synthèse d’acétylures de soufre à partir d’autres halogénoalcynes. Des résultats computationnels préliminaires effectués par mon collègue Mathieu Morency du groupe du Pr. Iftimie suggèrent que la réaction de couplage catalysée par un complexe de cuivre pourrait être réalisée à partir de chloroalcynes en chauffant légèrement la réaction. En effet, la barrière d’activation calculée pour une telle transformation serait environ 3.1 kcal/mol plus haute qu’avec un bromoalcyne, ce qui correspondrait à une réaction chauffée à 64 °C pour un temps de réaction similaire de 10 min.
Un autre aspect du projet qui pourrait être amélioré est la synthèse des acétylures disubstitués par des atomes de soufre 10.14. En effet, la voie synthétique suivie dans le cadre de ce projet comprenait cinq étapes à partir de l’éthynyltriisopropylsilane (10.15) (Figure 10.6). Toutefois, il serait imaginable d’obtenir ces composés en une seule étape à partir du
dibromoacétylène (10.16). Cependant, ce dernier est un liquide relativement instable et explosif dont l’isolement est problématique11. Tout comme la version chlorée, le
dibromoacétylène (10.16) peut être généré in situ à partir du tétrabromoéthane (10.17) et d’une base par des réactions d’élimination. Afin de contrôler l’addition séquentielle des réactifs, la réaction pourrait être réalisée en chimie en débit continu. Tout d’abord, le dibromoacétylène (10.16) serait généré à partir du tétrabromoéthane (10.17). Par la suite, la réaction serait interceptée par un flux contenant, d’une part, la base 2,6-lutidine, le ligand dtbbpy et un thiol et, d’une autre part, le précatalyseur de cuivre (Figure 10.6). De plus, la chimie en débit continu permet d’avoir un excellent contrôle sur la stœchiométrie des réactifs ajoutés. Il serait donc possible d’avoir deux additions subséquentes de thiols différents afin de former des acétylures asymétriques disubstitués par des atomes de soufre.
Figure 10.6 Génération du dibromoacétylène en flux continu et synthèse directe
d’acétylures disubstitués par des atomes de soufre
Une application intéressante de la stratégie développée serait dans le domaine de la rigidification conformationnelle de peptides. En effet, au cours des dernières années, ce champ de recherche a attiré l’attention de plusieurs chercheurs de renom tels que Pentelute12,
Buchwald13 et Derda14. Dans notre cas, le pont reliant les acides aminés cystéines du peptide
serait tout simplement un motif acétylène, installé à partir du dibromoacétylène (10.16) généré
Figure 10.7 Rigidification de peptides par formation d’un pont acétylure disubstitué par
des atomes de soufre
10.3 Bibliographie
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