III-1.1 Etude bibliographique des synthèses de la diamine primaire de la série isoidide Il existe quatre méthodes permettant de synthétiser, à partir de l’isomannide, la diamine primaire de la série isoidide. En 1946, l’équipe de Wiggins144 est la première à avoir formé cette diamine en deux étapes : la ditosylation de l’isomannide est réalisée avec un rendement de 80% suivie du traitement de l’intermédiaire formé avec de l’ammoniac dans du méthanol. Le rendement en diamine pure n’a pas été déterminé. Cette méthode a récemment été reprise par l’équipe de Thiyagarajan145 mais, les rendements en diamine isolée n’excèdent jamais les 20% (schéma 91).
Schéma 91
Cope et Shen146 ont aussi préparé la diamine 33 mais en mettant en jeu la synthèse de Gabriel. Par rapport à la précédente, cette méthode nécessite une étape supplémentaire ; le ditosylate 18a est traité avec du phthalimidure de potassium dans le DMF pendant 40 heures pour former le produit 34 correspondant avec un rendement de seulement 34% (schéma 92). Ce faible rendement est attribué à la solubilité partielle du phthalimidure de potassium dans le DMF.146 Lorsque ce dernier est remplacé par le DMSO, le rendement en produit 34 atteint les
144 Montgomery, R.; Wiggins, L. F. J. Chem. Soc. 1946, 393-396.
145 Thiyagarajan, S.; Gootjes, L.; Vogelzang, W.; Wu, J.; Van Haveren, J.; Van Es, D. S. Tetrahedron 2011, 67, 383-389.
146
92
84% après 24 heures à 130°C.145 La réduction ultérieure du composé 34 par l’hydrazine dans l’éthanol permet d’obtenir l’amine libre 33 mais cette étape s’avère peu reproductible et le rendement en amine varie de 13%146 à 84%.145 Cette dernière réaction a alors été modifiée au profit d’une hydrolyse du phtalimide en présence d’acide chlorhydrique à 135°C pendant 24 heures. Le traitement ultérieur du chlorhydrate obtenu avec une résine Amberlyst conduit à la diamine primaire avec un rendement global de 66% à partir du composé 34 (schéma 92). A partir du produit 18a, Thiyagarajan et coll145 synthétisent donc la diamine en trois étapes avec un rendement global de 55% à partir du ditosylate 18a alors que Cope146 l’obtient en deux étapes avec un rendement global de 27%.
Schéma 92
Une troisième voie, plus performante, a été décrite en 2011 par Thiyagarajan et coll.147 avec comme précurseur du composé cible 33, la diamine benzylé 35. Elle met en jeu, à une température de 160°C, une substitution nucléophile des groupements tosylates par la benzylamine qui est aussi le solvant de la réaction. La dibenzylamine 35 est ainsi obtenue avec un rendement de 79%. Elle est ensuite hydrogénolysée en présence d’hydroxyde de palladium sur charbon dans l’éthanol sous 10 bar d’hydrogène à 50°C. La diamine 33 est formée avec un rendement de 86% soit un rendement global de 68% à partir du tosylate 18a (schéma 93).
147 Thiyagarajan, S.; Gootjes, L.; Vogelzang, W.; Wu, J.; Van Haveren, J.; Lutz, M.; Van Es, D. J. Chem. Sus.
93 Schéma 93
Un autre mode d’accès consiste à préparer le diazoture 37 à partir du ditosylate 18a ou du mésylate 37 correspondant. Une hydrogénation ultérieure permet d’obtenir la diamine 33 (schéma 94).
Schéma 94
Plusieurs équipes ont étudiées la formation de l’azoture 37 et les résultats obtenus figurent dans le tableau 44.
Tableau 44 : Formation de l’azoture 37 à partir du produit 18a ou 38
R NaN3 (éq.) Solvant Température (°C) Temps (heures) Rendement 37 Ref 1 Ts (18a) 3,75 DMF 130 - 0% 148 2 3,75 Diéthylène glycol 135 5 50% 148 3 4 [bmim]+[BF4]- 120 12 78% 118 4 Ms (38) 6,1 DMF 120 4 80% 149
Les premiers essais (entrées 1 et 2) réalisés en 1989 par Archibald et Baum148 ont montré l’importance de la nature du solvant lors de la réaction de substitution nucléophile du tosylate par l’azoture de sodium. Dans le DMF, la réaction n’a pas lieu alors que dans le diéthylène glycol, dans des conditions similaires, le diazoture 37 est formé avec un rendement de 50%. Une amélioration notable a été accomplie par l’équipe de Muri118 en 2010 grâce à l’utilisation d’un liquide ionique comme solvant. Le rendement atteint alors 78% (entrée 3). Lorsque le groupement mésylate est utilisé comme groupe partant en présence d’un plus large
148
94
excès d’azoture,149 le composé attendu 37 est obtenu avec un rendement de 80% quand la réaction est effectuée dans le DMF (entrée 4).
Quant aux réactions d’hydrogénation, elles sont réalisées dans le méthanol148,149 ou l’éthanol118 en présence de palladium sur charbon à 5%148 ou 10%118,149 sous 40 psi118,148 ou sous atmosphère149 d’hydrogène. Elles ont conduit à des rendements de l’ordre de 90% en diamine 33 ciblée. Seuls Thiem et Lüders149 l’isolent sous la forme de son chlorhydrate via un traitement avec une solution méthanolique d’acide chlorhydrique 1N (85%).
Depuis la fin des années 1940, quatre méthodes reposant sur le même type de stratégie (activation du diol de l’isomannide puis introduction de l’atome d’azote par substitution nucléophile et/ou transformation de l’intermédiaire en diamine primaire) ont permit d’isoler efficacement le produit 33 en seulement 2 à 4 étapes. Un seul exemple de substitution directe du tosylate 18a par l’ammoniac a été décrite par Wiggins,144 donne la diamine 33 en deux étapes avec un rendement modeste. Les autres méthodes font intervenir des précurseurs de diamines primaires ajoutant ainsi une à deux étapes. Pour la plupart de ces stratégies, le rendement en diamine primaire 33 est plus élevé.146,147,149 La plus efficace étant l’utilisation du diazoture 37 permettant d’obtenir le produit désiré 33 avec un rendement global allant jusqu’à 73%118 à partir du ditosylate 18a. Il est à noter cependant que le diazoture est potentiellement explosif et ne pourra être préparé qu’en quantité restreinte.147
III-1.2 Notre travail
Au vu de ces divers résultats, nous avons choisi de privilégier la voie de l’azoture via la synthèse du ditosylate 18a formé selon les conditions utilisées par l’équipe de Muri.118 Bien que ceux-ci obtiennent le ditosylate ciblé 18a avec un rendement de 90%, le produit a été isolé au laboratoire avec un rendement de 70%. Par contre, le rendement atteint 91% lorsque la réaction est effectuée dans le dichlorométhane en présence d’une quantité catalytique de DMAP (schéma 95).
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95 Schéma 95
Disposant du ditosylate 18a, le diazoture 36 a été préparé. Bien qu’Archibald et Baum148 n’y soient pas parvenus à partir du composé 18a dans le DMF, nous avons quand même tenté de substituer les deux groupements tosylates par l’azoture de sodium dans ce solvant à 120°C pendant 16 heures (schéma 96).
Schéma 96
Finalement, nous avons réussi à isoler le dérivé attendu 37 avec un rendement de 87%. L’hydrogénation ultérieure de ce diazoture 37 sous 3 bar d’hydrogène a donné la diamine 33 avec un rendement quantitatif (schéma 96). Ainsi, nous avons montré qu’il était possible d’employer le DMF comme solvant dans la réaction de substitution nucléophile permettant de préparer le diazoture 37 à partir du ditosylate 18a. De plus, le rendement global en diamine 33 est de 87% à partir du substrat 18a ce qui représente 15% de plus que celui de l’équipe de Muri.118