Nous avons alors choisi de former un analogue non carbamoylé du composé 21, celui-ci ayant déjà été décrit dans la littérature. Un autre protocole d’ouverture d’un des deux cycles de l’isomannide via une réaction de
β
-élimination a été mis au point par Paolucci et coll. en86
1989 (schéma 80).140 Cette méthode met en jeu les composés dihalogénés 24 obtenus par substitution du ditosylate 18a avec l’iodure de sodium ou le bromure de lithium (schéma 85, tableau 42).
Schéma 85
Tableau 42 : Formation des dihalogénures 24 à partir du ditosylate 18a
Entrée Halogénure Solvant Temps (heures) Produit X ; X' ; Y ; Y' Rendement (%) 1 NaI DMF (100°C) 12 24a H ; H ; I ; I 43 24b I ; I ; H ; H 8 24c I ; H ; H ; I 40 2 LiBr Acétone (110°C) 36 24d H ; H ; Br ; Br 85 En présence d’iodure de sodium dans le DMF à 100°C pendant 12 heures, Paolucci et coll. ont isolé les trois dérivés diodés 24a, 24b, et 24c avec des rendements respectifs de 43%, 8% et 40% (entrée 1). Ces dérivés ne diffèrent structurellement que par la position des atomes d’iode. Les auteurs ne commentent pas ce résultat. Les conditions réactionnelles utilisées, favorisant un mécanisme de substitution nucléophile d’ordre 2, nous laissent à penser qu’un atome d’iode pourrait être substitué par un iodure. Quant au dérivé bromé bis-exocyclique 24d, il est isolé avec un rendement de 85%, sans produit secondaire, en traitant le produit 18a avec du bromure de lithium dans l’acétone à 110°C dans un tube scellé pendant 36 heures (entrée 2).
Les dihalogénures 24a, 24b et 24d sont ensuite traités à -78°C avec un équivalent d’organolithiens, MeLi pour les diiodures (entrées 1 et 2) et n-BuLi pour le bromure (entrée 3). Après un échange halogène-métal suivie d’une
β
-élimination, ils forment les produits d’ouverture 25a, 25b et 25c correspondants (schéma 85, tableau 43).
140
87
Tableau 43 : Réaction d’ouverture d’un cycle tétrahydrofuranique de dihalogénures 24 Entrée Substrat X ; X' ; Y ; Y' Produit X ; Y Rendement (%)
1 24a H ; H ; I ; I 25a H ; I 63
2 24b I ; I ; H ; H 25b I ; H 65
3 24d H ; H ; Br ;
Br 25c H ; Br 64
La réaction d’ouverture d’un des deux cycles tétrahydrofuranique est efficace et rapide. Elle nécessite une minute à deux heures de réaction pour conduire aux produits d’ouverture 25 avec des rendements de l’ordre de 65% (tableau 43, entrées 1 à 3).
Plus tard, en 1995 puis en 2007, Paolucci et coll.141,142 ont pratiqué cette réaction d’ouverture sur des dérivés monoiodé et monotosylé issus de l’isosorbide 26141,142 ou bien de l’isomannide 29142 à l’aide d’organolithiens en vue de synthétiser les époxydes 28141,142 et 30,142 précurseurs potentiels d’aminoalcools de type 21 (schéma 86). Cette réaction d’ouverture s’avère plus efficace puisque les rendements obtenus sont supérieurs ou égaux à 90%. Quant aux époxydes 28 et 30, ils sont aisément formés par l’action de méthylate de potassium141 ou de sodium142 en solution dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
Schéma 86
141 Paolucci, C.; Mazzini, C. ; Fava, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 169-175.
142
88
Paolucci et coll.143 ont décrit l’introduction de groupements azotés via l’ouverture des époxydes 28 et 30 par l’azoture de sodium dans un mélange de méthanol et d’eau en présence de dihydrogénophosphate de sodium à température ambiante pendant 60 heures. Les azotures 31 et 32 ont ainsi été formés avec des rendements respectifs de 84% et de 77% (schéma 87). La fonction azoture est par la suite réduite en amine primaire à l’aide de LiAlH4. Ce groupement est transformé en amines tertiaires grâce à des réactions d’amination réductrice ou d’alkylation.143 O O 28 O O 30 NaN3(5 éq.) ; NaH2PO4(5 éq.) MeOH/H2O (5/1) ; t.a. ; 60 heures
NaN3(5 éq.) ; NaH2PO4(5 éq.) MeOH/H2O (5/1) ; t.a. ; 60 heures
O N3 HO 31 84% O N3 HO 32 77% O NH2 HO 86% O NH2 HO 82% LiAlH4 THF LiAlH4 THF Schéma 87
II-2.2 Notre travail
Au vu des résultats rapportés par Paolucci et coll.140-143 et ayant en main les deux dérivés bromés 19 et 24d, nous avons utilisé comme organolithien le n-butyllithium dans le THF à -78°C pour réaliser la réaction d’ouverture (schéma 88). Les rendements des dihydrofuranes 20 et 25c ne sont malheureusement pas reproductibles. Bien qu’ils puissent atteindre respectivement 80% et 60%, dans certains cas ils sont inférieurs à 15%.
Schéma 88
143
89
Selon les conditions déterminées par Paolucci et coll.,141,142 en présence de méthylate de sodium ou de potassium, les produits d’ouverture 20 et 25c n’ont pas réagi pour donner respectivement les époxydes 28 et 30 (schéma 89).
Schéma 89
Par contre, en traitant les composés 20 et 25c avec l’hydrure de sodium dans le THF à température ambiante pendant 4 heures, les dérivés 28 et 30 attendus sont obtenus avec des rendements bruts respectivement de 79% et quantitatif. Les époxydes ciblés 28 et 30 ne sont pas purifiés car ces derniers se dégradent rapidement sur la silice. Les azotures 31 et 32 sont ensuite préparés, selon les conditions décrites par Paolucci (schéma 90).143 Des rendements bruts respectifs de seulement 25% et 42% sont obtenus à cause d’une solubilité partielle des produits 31 et 32 dans l’eau lors du traitement. Ils n’ont pas été purifiés car eux aussi se décomposent en présence de silice.
Schéma 90
L’époxydation ultérieure de la double liaison dihydrofuranique de l’azoture 32 a été réalisée en présence d’OXONE, d’hydrogénocarbonate de sodium, d’EDTA et de trifluoroacétone selon le protocole décrit par Quibell.138 Le brut réactionnel a été analysé par RMN du proton (figure 13). Sur le spectre, les signaux distinctifs des protons d’un cycle tétrahydrofuranique sont visibles entre 3,4 ppm et 4,2 ppm. Il est à noter la disparition presque
90
totale des signaux des protons éthylèniques entre 6 et 7 ppm. La double liaison semble avoir été transformée mais les différents signaux présents ne permettent pas d’affirmer que l’époxyde ait été formé.
Figure 13
A chaque étape de cette synthèse, nous n’avons pas pu reproduire les résultats décrits par Paolucci et coll.140-143 Bien que les rendements de la réaction d’ouverture et de la première époxydation soient légèrement plus faibles que ceux décrits dans la littérature, les azotures 31 et 32 se forment en quantité réduite. A cause du manque de reproductibilité de la réaction d’ouverture des composés bromés 19 et 24d, la formation difficile des produits 31, 32 et du dernier époxyde, la synthèse d’analogues contraints du ligand dérivé de la proline de Nakajima a été abandonnée.
III Synthèse des ligands des séries isoidide et isomannide
Nos tentatives de préparation de ligands analogues de l'amino proline de Nakajima s'étant révélées infructueuses, nous avons choisi de conserver le bicycle tétrahydrofuranique et de transformer les deux groupements hydroxyles en amines. Nous avons donc envisagé de travailler avec les composés appartenant aux deux séries, la série isoidide pour laquelle les deux groupements azotés sont positionnés en exo et la série isomannide où ils sont fixés en
91 Figure 14