Le tableau 4.5 est une synthèse des résultats des puissances statistiques obtenus le long de ce chapitre en analysant les haplotypes au premier locus et un SNP à la fois au deuxième locus. La fréquence de l'allèle impliqué dans l'haplotype associé ainsi que la puis- sance obtenue avec chacun des 3 SNP, analysés séparément, sont présentées en fonction de l'analyse effectuée. Les résultats des quatre premières analyses sont extraits, respecti- vement, des quatre tableaux (4.1, 4.2, 4.3, 4.4). Les résultats de la dernière ligne de ce
tableau sont extraits de la section 4.3.3 où une analyse complémentaire a été effectuée avec un échantillon de 1000 observations. Pour chacune des analyses, nous avons constaté que la puissance observée varie en fonction de la fréquence de l'allèle impliqué dans l'haplotype associé : plus cette dernière est proche de la fréquence de l'haplotype associé, plus la puis- sance à détecter l'association avec ce SNP augmente. Cette relation est moins évidente à conclure en étudiant les SNP du locus 1. Cependant, avec l'analyse des SNP du locus 2, les fréquences alléliques des trois SNP sont distinctes, ce qui a permis d'établir la relation entre la puissance observée et la fréquence de l'allèle impliqué dans l'haplotype associé. Plus cette dernière est proche de la fréquence de l'haplotype associé, plus la puissance à détecter l'association avec le SNP considéré est élevée.
Par contre, la valeur de la puissance varie aussi d'une analyse à l'autre et dépend, comme nous l'avons expliqué dans les sections précédentes, de la taille et du signe (ou directions) de l'effet principal du locus étudié, en fonction des SNP, ainsi que de son interaction. De même, l'effet de la fréquence de l'allèle impliqué dans l'haplotype associé a aussi un impact sur la moyenne des différences des effets. Une fréquence proche de celle de l'haplotype associé implique une puissance statistique élevée à détecter l'association avec le SNP considéré et, par conséquent, une diminution de la moyenne des différences des effets.
TAB. 4.5 - Variation de la puissance dans les quatre modèles en fonction de la fréquence de l'allèle impliqué dans l'haplotype associé
Analyse effectué et Locus a n a lysé en S N P P a r a m è t r e S N P 1 S N P 2 S N P 3 Simultanée locus 1 Fréq. (%) 57,54 58,14 39,71 Puissance 0,29 0,30 0,52 Simultanée locus 2 Fréq. (%) 34,07 51,04 54,68 Puissance 0,78 0,48 0,41
Conditionnelle locus 2 avec une interaction négative
Fréq. (%) 34,07 51,04 54,68
Puissance 0,60 0,31 0,27
Conditionnelle locus 2 avec une interaction positive
Fréq. (%) 34,07 51,04 54,68
Effet positif N=1400 0,989 0,83 0,74 Conditionnelle locus 2 avec une
interaction positive (N=1000)
Fréq. (%) 34,07 51,04 54,68 Conditionnelle locus 2 avec une
interaction positive (N=1000) Effet positif N=1000 0,94 0,68 0,58 Légende : Fréq. (%) : Simultanée locus 1 : Simultanée locus 2 : Conditionnelle locus 2 : Effet négatif : Effet positif :
Fréquence de l'allèle impliqué dans l'haplotype associé dont l'effet a été généré dans les données simulées.
Analyse simultanée en considérant un SNP à la fois au locus 1. Analyse simultanée en considérant un SNP à la fois au locus 2. Analyse conditionnelle pour évaluer l'effet du locus 2 sachant l'effet au locus 1.
Puisssance obtenue avec un effet négatif. Puissance obtenue avec un effet positif.
4.4 Discussion
Les résultats de cette étude montrent que, en présence d'une association entre le phé- notype de la maladie et deux haplotypes dans deux locus indépendants, l'analyse d'un SNP à la fois au deuxième locus engendre toujours une sous-estimation de l'effet de ce locus (tableaux 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) et, par conséquent, une puissance faible pour détecter l'associa- tion comparativement à notre méthode qui permet d'étudier simultanément les haplotypes des deux locus. Ce résultat est tout à fait normal parce que, dès le départ, le modèle spé- cifié est inadéquat. Il ne capture donc pas bien l'association avec le deuxième locus, d'où l'avantage d'utiliser notre méthode d'analyse simultanée pour compléter l'analyse des SNP individuels et pour détecter d'autres associations non représentées par l'étude d'un SNP à la fois.
En présence d'une interaction et plus spécifiquement lorsque l'allèle analysé, qui est l'allèle rare dans la présente étude, n'est pas impliqué dans l'haplotype associé, une sous- estimation de l'effet au locus 1, avec association masquée et changement de direction de l'effet, est observée en présence d'une interaction négative entre les deux locus (tableau 4.3 : SNP 2 et 3) tandis qu'une surestimation de l'effet de ce même locus est notée avec une interaction positive (tableau 4.4 : SNP 2 et 3). Ces constatations peuvent être expliquées par l'utilisation d'un modèle inadéquat au locus 2. Par conséquent, l'effet de l'interaction n'est pas bien capturé par les variables du locus 2 incluses dans le modèle. De ce fait, l'effet marginal observé au locus 1 combine l'effet principal et l'effet de l'interaction. Ceci ramène l'addition à un effet négatif en présence d'une interaction négative et à un effet positif en présence d'une interaction positive. Par contre, si l'allèle rare du SNP étudié au deuxième locus est impliqué dans l'haplotype associé, le biais pour l'haplotype locusl.hllO est faible et inférieur à 2% de la valeur de son effet réel. En plus d'un modèle mal spécifié au locus 2, l'hétérogénéité des effets entre ce locus et son interaction avec le premier accentue la faiblesse de la puissance pour détecter son effet conditionnel sachant l'effet du premier locus (tableau 4.3).
les analyses individuelles des SNP comparativement, bien sûr, avec nos analyses introduites au chapitre 3, le signe de l'effet estimé moyen au deuxième locus capture toujours la direction de l'association et ce, en présence ou en l'absence d'une interaction. On peut alors se baser sur ce résultat pour générer des hypothèses, surtout lorsque plusieurs SNP dans le même gène sont associés, ce qui nous amène, par la suite, à faire des investigations plus approfondies avec des analyses multivariées d'haplotypes, au sein du même gène et avant même de passer à l'évaluation des interactions avec d'autres gènes, pour éclaircir les associations observées.