ne permettent pas d'évaluer tous les effets impliqués dans le risque de la maladie, no-
tamment les facteurs environnementaux. La méthode la plus flexible jusqu'à présent
est la méthode de Lake et al. (124). Pour chaque individu, cette méthode permet d'in-
férer toutes les paires d'haplotypes possibles ainsi que leurs probabilités a posteriori.
Elle permet de tester les interactions entre les haplotypes et les facteurs environ-
nementaux (haplotype*environnement) et d'en modéliser les traits quantitatifs et
dichotomiques. Elle est basée sur l'algorithme Estimation-Maximisation (EM) pour
estimer les paramètres des effets des variables indépendantes (haplotypes, facteurs
environnementaux) ainsi que les fréquences des haplotypes. Pour faire les inferences, cette méthode utilise une approximation de l'infoiination de Ixniis (144) pour ajus- tant les variances pour tenir compte de l'incertitude liée au phasage. L'évaluation de l'effet de chaque haplotype se fait par rapport à un haplotype de référence prédéfini (par défaut le plus fréquent). Le travail de Burkett et al. (140) complète la méthode de Lake et al. en ajoutant une procédure d'imputation de génotypes. Lorsque cer- tains SNP impliqués dans l'analyse d'haplotypes ont des génotypes et d'autres ont des valeurs manquantes pour quelques individus, cette procédure consiste à imputer les génotypes manquants. De plus, Burkett et al. se sont basés sur un calcul direct de Pinfonnation de Louis (144) pour faire les inferences.
Dans le contexte des maladies complexes comme l'ostéoporose. plusieurs locus indépendants, situés sur différents chromosomes, sont vraisemblablement impliqués dans l'étiologie de la maladie. De nombreuses études ont identifié des locus (gènes ou régions chromosomiques), avec ou sans effet marginaux, qui interagissent pour causer la maladie (146; 147; 148; 149). Pour les études d'association par polymorphismes, plusieurs méthodes ont été développées récemment pour évaluer l'interaction gène- gène (150; 151; 152; 153; 154; 155; 156). Toutefois, lorsque le déséquilibre de liaison est plus fort entre les SNPs, une étude d'association par haplotypes donne une puis- sance plus élevée qu'une analyse de SNPs (55; 157). Mais, la majorité des méthodes d'analyse des haplotypes ne permet cependant pas d'évaluer les interactions entre les haplotypes de deux gènes, et celles qui le permettent présentent des restrictions, comme l'utilisation du phénotype de la maladie en trait dichotomique (présence ou absence de la maladie), ou encore n'ajustent pas pour les facteurs environnementaux (158). Malheureusement, la méthode de Lake et al., qui permet d'analyser un trait continu et d'ajuster pour les facteurs environnementaux, ne permet pas de tester simultanément les effets des haplotypes de deux ou plusieurs locus indépendants. De plus, aucune méthode jusqu'à présent ne permet d'évaluer l'effet des interac- tions des haplotypes (haplotype*haplotype) provenant de deux ou plusieurs locus indépendants sur un trait continu de la maladie.
2.1.2 Problème 2 : sur le plan de la puissance
Plusieurs travaux de comparaison de puissances entre les études d'association avec les haplotypes et les études d'association avec les SNP ont été effectués (80; 81; 82; 83)
sauf que la méthodologie existante pour effectuer l'analyse des SNP est toujours plus avancée que celle des haplotypes. Par conséquent, les comparaisons effectuées jusqu'à présent ne sont donc pas équivalentes ; les chercheurs ont utilisé des méthodes plus complètes et flexibles pour les analyses simple ou multiple des SNP et moins complètes pour les études des haplotypes. En utilisant une méthode ou l'autre, la puissance pour détecter une association entre le phénotype de la maladie et un variant génétique dépend toutefois de la fréquence du variant causal et du déséquilibre de liaison entre le variant causal et le variant étudié, qu'il soit allele ou haplotype. Cependant, comme l'analyse d'haplotypes et l'analyse de SNP sont deux approches complémentaires (159), le fait d'effectuer les deux augmente la chance de détecter plus de variantes impliquées dans l'étiologie de la maladie (160).
2.2 Hypothèses de travail
1. Les études d'association avec les haplotypes peuvent améliorer la compréhen- sion des maladies complexes.
2. Tenant compte des effets modestes des variantes génétiques et de l'implication de plusieurs gènes dans la susceptibilité aux maladies complexes, un modèle permettant d'évaluer simultanément les haplotypes de deux locus indépendants pourra améliorer l'explication de la variabilité du phénotype de la maladie dans la population.
3. L'évaluation des interactions haplotype*haplotype permettra d'évaluer la dé- viance de l'effet additif des haplotypes.
aux tests faits avec les SNP. Par conséquent, il sera possible de faire une com- paraison équitable des puissances statistiques.
2.3 Objectifs spécifiques
1. Développer un modèle statistique complet et flexible pour évaluer simulta- nément les effets des haplotypes de deux locus indépendants ainsi que leurs interactions haplotype*haplotype.
2. Valider par simulation la méthode précédemment développée.
3. Déterminer si notre méthode procure un avantage de puissance sur les autres méthodes actuellement disponibles.
4. Appliquer ces nouveaux outils pour étudier l'association entre les gènes (ESRRg et ESRRa) du sentier des estrogènes et les phénotypes de l'ostéoporose (phé- notypes=mesures osseuses en continu).
Le chapitre 3 de cette thèse répond aux deux premiers objectifs spécifiques, le troisième est traité dans le chapitre 4 et, finalement, une application dans le cadre du projet sur la susceptibilité génétique à l'ostéoporose est effectuée dans les chapitres 5 et 6 pour répondre au dernier objectif de cette thèse.
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