Chapitre III : Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxalin-2-one
3. Synthèse des acétamides dérivés de la 3-phénylquinoxaline
Les acétamides peuvent être préparés à partir de différentes familles de molécules générant de nouveaux systèmes hétérocycliques, susceptibles de présenter diverses activités biologiques ; citons quelques exemples :
Ainsi les acétamides dérivés du pyrido-indole sont connus pour leurs activités anticonvulsivantes et analgésiques,[22] (Figure 19).
Figure 19 X=H, halo, alkoxy, CF3 R1=H, alkyl, cyclopropyl R2= alkyl, phénylalkyl, cyclohexylméthyl, thiènylméthyl R3=R4=H, alkyl, alkoxycarbonylalkyl, phenylalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiadiazonyl
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles
Par ailleurs, Ueno et al. ont montré que les acétamides dérivés du benzimidazole, sont des anticoagulantes,[23] (Figure 20).
Figure 20
Récemment dans notre laboratoire, Bouhfid et al.[24] ont pu préparer une série d’acétamides à base d’isatine. Ces produits ont montré une importante activité antibactérienne, (Figure 21).
Figure 21
En effet, la génération des acétamides résulte tout d’abord d’une saponification de la fonction ester.
La littérature rapporte quelques travaux de saponification des groupes esters des dérivés de la quinoxalin-2-one,[25] (Schéma 68) : R et R’ dépendent des amines RR’NH, utilisées pour la génération des acétamides. X= H, Cl R1= CH3, C2H5 R2= C2H5, C6H5, p- ClC6H4
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles
Schéma 68
Récemment dans notre laboratoire, Mustaphi[26] a réalisé la saponification de la 1,4- diéthoxycarbonylmethylquinoxaline-2,3-dione 127 par une hydrolyse basique de l’ester, à l’aide de l’hydroxyde de sodium. Le diacide 184 est récupéré avec un bon rendement de 70% (Schéma 69).
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles
Pour notre part, nous avons adopté la même méthode décrite précédemment pour générer l’acide 2-(3-phénylquinoxalin-2-one) acétique 185, à partir des esters dérivés de la 3- phénylquinoxalin-2-one, 134f et 134g, (Schéma 70).
Schéma 70
La structure de l’acide 185 a été déterminée grâce aux données spectrales de la RMN1H, RMN13C et spectrométire de masse.
En effet, sur le spectre de RMN1 H, nous remarquons, en particulier, l’apparition du signal dû au proton de la fonction acide vers 13.83 ppm, et la disparition des signaux correspondant aux protons des groupes alkyles des esters 134f et 134g.
Dans la deuxième étape de préparation des acétamides, nous avons adopté le mode opératoire rapporté par Bouhfid et al.[24] qui consiste à activer d’abord la fonction acide par le chloroformiate d’éthyle à -10°C, l’anhydride mixte obtenu subira ensuite l’action des amines primaires et secondaires ainsi que l’illustre le schéma 71 :
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles
Les structures des produits 186a-e ont été élucidées grâce à la RMN1H, 13C, et spectrométrie de masse.
Nous regroupons, dans le tableau suivant, les données spectrales relatives aux fonctions amides :
Tableau 7: Données spectrales de la RMN1H des fonctions amides des acétamides 186a-e
Acétamides R1 R2 Données spectrales de la RMN1H des
fonctions amides 186a H C6H5 10.80 (s, 1H, NH) 186b CH3 CH2C6H5 3.73 (s, 3H, CH3), 4.41 (s, 2H, NCH2) 186c C2H5 CH2C6H5 0.97 (t, 3H, CH3, 3J=7 Hz), 4.05 (q, 2H, CH2, 3 J=7 Hz), 4.38 (s, 2H, NCH2). 186d C2H5 C2H5 1.20 (t, 6H, 2CH3, 3J=7.2 Hz), 3.04 (q, 4H, 2CH2, 3J=7.2 Hz).
186e iPr iPr 1.21 (m, 12H, 4CH3), 3.71 (m, 2H, 2CH) Conclusion
Dans ce chapitre, nous avons examiné dans un premier temps l’action de l’hydrazine vis-à-vis des fonctions esters et des atomes d’halogènes portés par les quinoxalines étudiées, pour aboutir à des systèmes tricycliques renfermant la quinoxaline et le triazole.
En second lieu, une hydrolyse basique des fonctions esters liées à la 3-phénylquinoxalin- 2-one a été mise au point pour aboutir à l’acide 2-(2-oxo-3-phénylquinoxalin-1-yl) acétique. Celui-ci est ensuite traité par diverses amines afin de préparer différents acétamides.
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles
Partie expérimentale
Les points de fusion, ont été mesurés en tube capillaire ou sur Banc chauffant Köfler. Ils ne sont pas corrigés. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (1H, 13C, DEPT) ont été enregistrés sur un appareil AVANCE 300 Bruker opérant à 300 MHz. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm par rapport à la référence interne TMS. Les spectres de masse ont été effectués avec un appareil NERMAG R10-10 équipé de la source Fast Atom Bombardment (FAB). Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre IR-TF Bruker Vector 22 entre 600 et 4000 cm-1.
Action de l’hydrazine sur le 1-(2-éthoxy ou méthoxycarbonylméthyl)-3-phénylquinoxalin- 2-one :
Mode opératoire général
10 mmole de l’ester 134f (ou 134g) (ou 10 mmoles du produit chloré 154) sont dissoutes dans 30 ml d’éthanol puis 50 mmoles d’hydrazine sont ajoutées; le mélange est porté à reflux. Après 15 minutes, le produit précipite; il est ensuite filtré puis lavé avec de l’éthanol.
2-(2-oxo-3-phénylquinoxalin-1-yl) acétohydrazide 171 Rdt : 80% F(°C) = 238 – 240 (EtOH) Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 4.33 (s, 2H, NH2), 4.95 (s, 2H, NCH2), 7.35 - 8.26 (m, 9H, HAr), 9.44 (s, 1H, NH). Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (44.3) (CH2, NCH2), (166.1, 154.4, 153.6, 136.3, 133.5, 132.9) Cq, (115.0, 124.2, 2×128.4, 2×129.8, 130.2, 130.7, 131.0) CHAr
Spectre de masse (FAB (MNBA)) : m/z (M+1)+= 295
2-hydrazinyl-3-phénylquinoxaline 172 Rdt : 82% F(°C) = 150 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 3.15 (s, 1H, NH), 4.46 (s, 2H, NH2), 7.38 – 7.87 (m, 9H, HAr) Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (127.9, 2×129.0, 129.6, 2×129.9, 130.4, 130.9, 131.1) CHAr, (151.5, 144.2, 141.9, 141.6, 136.5) Cq.
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles 1-méthyl-4-phényl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline 173 Rdt= 68% F(°C) = 248 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 3.15 (s, 3H, CH3), 7.60 - 8.78 (m, 9H, HAr) Spectre de RMN13C (DMSO-d6) : (15.0) CH3, (116.5, 127.8, 2×128.7, 129.7, 2×129.9, 130.5, 131.5) CHAr,(149.0, 148.1, 144.4, 136.3, 135.4, 126.4) Cq.
Spectre de masse (FAB (MNBA)) : m/z (M+1)+ = 261
Synthèse des acétamides
N N O N O 186a-e R1 R2
Étape 1 : Saponification des esters Mode opératoire général
10 mmole de l’ester 134f ou 134g sont dissoutes dans un mélange éthanol-eau (50-50). Puis 10 ml de NaOH à 10% en solution dans l’eau sont ajoutées, le tout est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Après évaporation de l’éthanol, la phase aqueuse est lavée par l’acétate d’éthyle puis acidifiée avec une solution de HCl (3N), le précipité formé est filtré puis rincé à l’éther.
Acide 2-(2-oxo-3-phénylquinoxaline) acétique 185
Rdt: 70% F(°C) = 224 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 5.09 (s, 2H, NCH2), 7.39 - 8.26 (m, 9H, HAr), 13.83 (s, 1H, OH) Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (44.4) NCH2, (128.7, 135.8, 139.1, 153.2, 154.2, 169.3) Cq, (115.1, 124.3, 2×128.4, 2×129.7, 130.9, 132.7, 133.1) CHAr
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles
Étape 2 : Attaque des amines
On dissout 10 mmoles de l’acide 185 dans le dichlorométhane anhydre (20 ml), et on ajoute (2éq) de TEA. Aprés refroidissement du milieu réactionnel à -10°C, on ajoute le chloroformiate d’éthyle (1.2éq) en solution dans le dichlorométhane anhydre (5 ml). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. (2 éq) de l’amine sont ajoutés. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3 saturée puis séchée sur
Na2SO4. Après évaporation du dichlorométhane, on isole les composés 186a-e. 2-(2-oxo-3-phénylquinoxalin-1-yl)-N-phénylacétamide 186a Rdt: 60% F(°C) = 224 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 5.27 (s, 2H, NCH2), 7.04 - 8.29 (m, 14H, HAr), 10.80 (s, 1H, NH) Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (45.8) NCH2, (123.9, 130.2, 136.1, 139.2, 153.3, 154.4, 165.3) Cq, (115.2, 2×119.6, 124.2, 2×128.4, 2×129.3, 2×129.8, 130.8, 131.2, 132.8, 133.6) CHAr
Spectre de masse (FAB (MNBA)) : m/z (M+1)+ =356
N-benzyl-N-méthyl-2-(2-oxo-3-phénylquinoxalin-1-yl)acétamide 186b Rdt: 65% F(°C) = 120 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 3.73 (s, 3H, CH3), 4.41 (s, 2H, NCH2), 5.20 (s, 2H, NCH2), 7.23 - 8.27 (m, 14H, HAr). Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (15.1) CH3, (44.4) NCH2, (53.0) NCH2, (133.0, 135.9, 138.2, 153.1, 154.2, 2×168.6) Cq, (115.0, 124.5, 2×127.6, 2×128.4, 2×129.0, 2×129.7, 130.4, 130.9, 131.3, 132.8) CHAr
Spectre de masse (FAB (MNBA)) : m/z (M+1)+= 384
N-benzyl-N-éthyl-2-(2-oxo-3-phénylquinoxalin-1-yl)acétamide 186c
Rdt: 58% F(°C) = 117
Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 0.97 (t, 3H, CH3, 3J=7 Hz), 4.05 (q, 2H, CH2, 3J=7 Hz), 4.38
Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxaline avec les nucléophiles
Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (15.0) CH3, (44.3) NCH2, (53.0) NCH2, (61.2) NCH2, (129.1,
135.8, 138.8, 153.1, 154.2, 2×168.6) Cq, (114.9, 124.5, 127.5, 2×128.4, 2×128.9, 2×129.7, 130.3, 130.9, 131.3, 132.7, 132.9) CHAr
Spectre de masse (FAB (MNBA)) : m/z (M+1)+= 398
N,N-diéthyl-2-(2-oxo-3-phénylquinoxalin-1-yl)acétamide 186d Rdt: 70% F(°C) = 158 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 1.20 (t, 6H, 2CH3, 3J=7.2 Hz), 3.04 (q, 4H, 2CH2, 3J=7.2 Hz), 4.38 (s, 2H, NCH2), 5.19 (s, 2H, NCH2), 7.41 - 8.25 (m, 9H, HAr). Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (8.8) CH3, (11.4) CH3, (44.4) NCH2, (45.7) NCH2, (53.0) NCH2, (115.1, 124.5, 127.5, 2×128.5, 2×129.7, 130.4, 130.9) CHAr, (131.3, 133.0, 135.9, 153.2, 154.2, 168.6) Cq.
Spectre de masse (FAB (MNBA)) : m/z (M+1)+ = 336
N,N-diisopropyl-2-(2-oxo-3-phénylquinoxalin-1-yl)acétamide 186e Rdt: 60% F(°C) = 162 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 1.21 (m, 12H, 4CH3), 3.71 (m, 2H, 2CH), 5.19 (s, 2H, NCH2), 7.42 - 8.25 (m, 9H, HAr). Spectre de RMN13C (DMSO-d6) : (2×19.0) CH3, (44.4) NCH2, (45.7) CH, (46.5) CH, (115.1, 124.5, 2×128.4, 2×129.7, 130.3, 130.9, 131.3) CHAr, (132.9, 133.0, 139.1, 153.1, 154.2, 168.5) Cq.
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