Chloration de la 3-phénylquinoxaline

Les réactions de chloration de la quinoxaline constituent une étape clé pour faciliter d’autres réactions grâce aux dérivés chlorés, notamment les réactions d’alkylation,[23] de sulfuration,[15-18] de substitution[24-25] ,…etc.

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Nous rapportons dans cette partie un ensemble de travaux sur les réactions de chloration de la quinoxaline ; citons par exemple la chloration de la 3-méthylquinoxaline 3a, réalisée par Blache et al.[26], par reflux de l’oxychlorure de phosphore pendant 1 heure. Ce même réactif a servi précédemment bien avant à chlorer la 3-benzylquinoxaline 147 par Kappa et al.[27] nécéssitant seulement un chauffage de 15 minutes (Schéma 58)

Schéma 58

Les quinoxalines contenant déjà un atome de chlore, peuvent subir une nouvelle chloration au niveau du carbonyle, citons l’exemple de la chloration de la 6-chloroquinoxalin-2- one 150 qui dure 1 heure 30 minutes au reflux de l’oxychlorure de phosphore[28] ou la 3,6- dichloroquinoxalin-2-one 151 qui dure 16 heures dans les mêmes conditions que précédemment,[29] (Schéma 59)

Schéma 59

De même, d’autres quinoxalines peuvent être chlorées dans les conditions de reflux de l’oxychlorure de phosphore, la 5,7-diméthoxy-3-phénylquinoxalin-2-one, par exemple donne la 2-chloro-5,7-diméthoxy-3-phénylquinoxaline après 30 minutes de réaction avec un excellent rendement de 94%,[30] ou la 6,7-diméthoxyquinoxaline-2,3-dione qui donne la 2,3-dichloro-6,7- diméthoxyquinoxaline avec un rendement de 83% après 4 heures de chauffage à 100°C dans le POCl3[31].

Pour notre part, nous avons procédé à la chloration de la 3-phénylquinoxalin-2-one dans un reflux de l’oxychlorure de phosphore, ainsi nous avons pu isoler la 2-chloro-3- phénylquinoxaline avec un bon rendement de 90%. (Schéma 60).

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Schéma 60

La structure du produit chloré 154 a été élucidée selon les spectres de RMN1H, 13C, et masse. Nous remarquons d’après la RMN1H que le signal du proton lié à l’azote de la quinoxaline 3b a disparu (Il apparaît avant la chloration à 12.57 ppm). Notons que le spectre RMN1H du produit 154 met en évidence exclusivement les signaux relatifs aux protons aromatiques (7.29 - 8.31 ppm).

Conclusion

Dans ce chapitre, nous nous sommes intéressés à l’élaboration de nouvelles quinoxalines pouvant être utilisées comme précurseurs dans la synthèse d’autres produits renfermant des structures triazolique, pyrazolique, et isoxazolique.

Ainsi il nous a été possible d’exploiter la grande réactivité de la fonction lactame de la quinoxaline dans des réactions d’alkylation, de chloration et de sulfuration.

L’introduction de groupements fonctionnalisés sur l’atome d’azote permettra d’engager des dérivés de la quinoxaline dans des réactions de cycloaddition dipolaire-1,3.

Les dérivés chlorés et sulfurés peuvent être utilisés dans des réactions nucléophiles et de cyclocondensation.

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Partie expérimentale

Les points de fusion, ont été mesurés en tube capillaire ou sur Banc chauffant Köfler. Ils ne sont pas corrigés. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (1H, 13C, DEPT) ont été enregistrés sur un appareil AVANCE 300 Bruker opérant à 300 MHz. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm par rapport à la référence interne TMS. Les spectres de masse ont été effectués avec un appareil NERMAG R10-10 équipé de la source Fast Atom Bombardment (FAB). Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre IR-TF Bruker Vector 22 entre 600 et 4000 cm-1.

Synthèse des 3-alkylquinolin-2-ones

3-méthylquinoxalin-2-one 3a Mode opératoire général

Méthode 1 : La quinoxaline est préparée par condensation de 10 mmol de l’o- phénylènediamine avec 15 mmol d’acide pyruvique dans 10 ml d’eau, pendant 15 minutes à température ambiante. Après filtration, le solide est lavé avec de l’eau puis séché. Le produit est recristallisé dans l’éthanol.

Rdt : 90%

Méthode 2 : La quinoxaline est préparée par condensation de 10 mmol de l’o- phénylènediamine avec 15 mmol de pyruvate d’éthyle dans une solution de 10 ml d’HCl (4N) pendant 15 minutes à température ambiante. Après filtration, le solide est lavé avec de l’eau jusqu’à neutralité du filtrat.

Rdt: 80%

F(°C) = 248 ( EtOH)

Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 2.40 (s, 3H, CH3), 7.25 (m, 2H, HAr), 7.46 (m, 1H, HAr),7.68

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (21.0) CH3, (115.7, 123.5, 128.3, 129.7) CHAr, (132.1, 132.4,

155.4, 159.7) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 161. IR: νC=O = 1669 cm-1, νN-H = 3308 cm-1. 3-phénylquinoxalin-2-one 3b

Mode opératoire général

Méthode 1 : La quinoxaline est préparée par condensation de 10 mmol de l’o- phénylènediamine avec 15 mmol d’acide phénylglyoxalique dans 10 ml d’eau, pendant 15 minutes à température ambiante. Après filtration, le solide est lavé avec de l’eau jusqu’à neutralité du filtrat.

Rdt : 80%

Méthode 2 : La quinoxaline est préparée par condensation de 10 mmol de l’o- phénylènediamine avec 15 mmol de phénylglyoxalate d’éthyle dans une solution de 10 ml d’HCl (4N) pendant 15 minutes à température ambiante. Après filtration, le solide est lavé avec de l’eau jusqu’à neutralité du filtrat.

Rdt : 85%

Méthode 3 : On fait réagir 10 mmol de l’o-phénylènediamine avec 15 mmol d’acide phénylglyoxalique (ou 15 mmol de la phénylglyoxalate d’éthyle) dans l’éthanol, à température ambiante pendant 30 minutes, ou au reflux de l’éthanol pendant seulement 5 minutes. Après la solubilité totale de l’o-phénylènediamine, la 3-phénylquinoxaline précipite sous forme de cristaux jaunes. Après précipitation totale, la quinoxaline est filtrée.

Rdt: 70% F(°C) = 244

Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 7.33- 8.32 (m, 9H, HAr), 12.57 (s, 1H, NH).

Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (130.3, 130.2, 2×129.2, 128.7, 2×127.8, 123.4, 115.1) CHAr,

(154.6, 154.1, 135.6, 132.1, 132.0) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 223. IR: νC=O = 1660 cm-1, νN-H = 3300 cm-1. 6,7-dichloro-3-méthylquinoxalin-2-one 3c Mode opératoire général

Méthode 1 : La quinoxaline est préparée par condensation de 10 mmol de la 4,5- dichloro-

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

température ambiante. Après filtration, le solide est lavé avec de l’eau jusqu’à neutralité du filtrat.

Rdt : 68%

Méthode 2 : La quinoxaline est préparée par condensation de 10 mmol de la 4,5-dichloro-

o-phénylènediamine avec 15 mmol de pyruvate d’éthyle dans une solution de 10 ml d’HCl (4N)

pendant 15 minutes à température ambiante. Après filtration, le solide est lavé avec de l’eau jusqu’à neutralité du filtrat.

Rdt: 70% F(°C) = 276 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 2.40 (s, 3H, CH3), 7.43 (s, 1H, HAr), 7.96 (s, 1H, HAr), 12.47 (s, 1H, NH). Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (21.1) CH3, (116.7, 129.4) CHAr, (125.2, 131.6, 131.7, 132.4, 155.0, 162.0) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 229. IR: νC=O = 1672 cm-1, νN-H = 3152 cm-1.

Réactions d’alkylation

Mode opératoire général

10 mmole de la 3-phénylquinoxaline sont dissoutes dans 15 ml de DMF, 15 mmole d’agents alkylants y sont ajoutées avec une quantité catalytique du bromure de tetra-n- butylammonium et 12 mmoles de carbonate de potassium. Le mélange est agité pendant 12 heures à température ambiante. Après filtration des sels, le solvant est éliminé sous pression réduite, et le résidu est repris par le dichlorométhane pour faire précipiter les sels restants. Après une deuxième filtration et évaporation du solvant, les produits sont recristallisés dans l’éthanol.

1-méthyl-3-phénylquinoxalin-2-one 134a

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

F(°C) = 146

Spectre de RMN1H (CDCl3) : 3.80 (s, 3H, CH3), 7.38- 8.35 (m, 9H, HAr).

Spectre de RMN13C (CDCl3) : (29.4) CH3, (113.6, 123.8, 2×128.1, 2×129.6, 2×130.3, 130.5)

CHAr, (133.2, 133.4, 136.1, 154.2, 154.8) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 237.

1-éthyl-3-phénylquinoxalin-2-one 134b Rdt: 87% F(°C) = 144 Spectre de RMN1H (CDCl3) : 1.46 (t, 3H, CH3, 3J = 7,2 Hz), 4.43 (q, 2H, NCH2, 3J=7,2 Hz), 7.40- 8.36 (m, 9H, HAr). Spectre de RMN13C (CDCl3) : (12.5) CH3, (37.6) NCH2, (113.4, 123.5, 2×128.1, 2×129.6, 2×130.3, 130.8) CHAr, (132.3, 133.5, 136.1, 154.2, 159.2) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 251

1-benzyl-3-phénylquinoxalin-2-one 134c Rdt: 90% F(°C) = 154-155 Spectre de RMN1H (CDCl3): 5.60 (s, 2H, NCH2), 7.33- 8.42 (m, 14H, HAr). Spectre de RMN13C (CDCl3) : (46.2) NCH2, (114.4, 123.8, 2×127.0, 2×128.2, 2×129.0, 2×129.7, 2×130.5, 130.6, 130.7) CHAr, (132.8, 133.2, 135.4, 136.1, 154.3, 154.8) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 263

1-allyl-3-phénylquinoxalin-2-one 134d Rdt: 90% F(°C) = 98 Spectre de RMN1H (CDCl3) : 5.02 (m, 2H, NCH2), 5.29 (m, 1H, =CH), 6.03 (m, 2H, =CH2), 7.34 - 8.38 (m, 9H, HAr). Spectre de RMN13C (CDCl3) : (44.8) NCH2, (118.2) =CH2, (130.4) =CH, (103.3, 114.1, 123.7, 2×128.1, 2×129.6, 130.2, 130.6, 130.7) CHAr, (132.6, 136.0, 139.1, 154.3, 155.0) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 313.

3-phényl-1-propargylquinoxalin-2-one 134e

Rdt: 86% F(°C) = 158

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Spectre de RMN1H (CDCl3): 2.34 (s, 1H, ≡CH), 5.17 (s, 2H, NCH2), 7.33 - 8.42 (m, 9H, HAr).

Spectre de RMN13C (CDCl3): (31.7) NCH2, (73.2) ≡CH, (114.1, 124.2, 2×128.1, 2×129.6,

130.4, 130.5, 130.7) CHAr, (131.9, 133.3, 135.8, 153.7, 154.0, 154.8) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 261.

1-(2-métoxycarbonylméthyl)-3-phénylquinoxalin-2-one 134f Rdt: 90% F(°C) = 139 Spectre de RMN1H (CDCl3): 3.73 (s, 3H, CH3), 5.19 (s, 2H, NCH2), 7.40 - 8.27 (m, 9H, HAr). Spectre de RMN13C (CDCl3) : (43.9) NCH2, (53.0) CH3, (115.0, 124.5, 2×128.4, 2×129.7, 130.4, 130.9, 131.3) CHAr, (132.8, 133.0, 135.9, 153.1, 154.2, 168.5) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 295.

1-(2-éthoxycarbonylméthyl)-3-phénylquinoxalin-2-one 134g Rdt: 90% F(°C) = 120 Spectre de RMN1H (CDCl3): 1.23 (t, 3H, CH3, J= 7 Hz), 4.19 (q, 2H, OCH2, J=7 Hz), 5.17 (s, 2H, NCH2), 7.40 - 8.27 (m, 9H, HAr). Spectre de RMN13C (CDCl3) : (14.2) CH3, (44.5) NCH2, (61.9) OCH2, (115.0, 124.4, 2×128.4, 2×129.7, 130.4, 130.9, 131.3) CHAr, (132.8, 133.0, 135.9, 153.1, 154.2, 168.0) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 309.

Sulfuration de la 3-phénylquinoxalin-2-one

Mode opératoire général :

Méthode 1 : 10 mmol de la 3-phénylquinoxalin-2-one est portée à reflux de la pyridine avec 25 mmol de pentasulfure de phosphore pendant 4 heures. Ensuite le solvant est évaporé sous pression réduite, le précipité formé est lavé à l’eau chaude pour éliminer les résidus de P2S5 dimérisés jusqu’à décoloration du filtrat.

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Méthode 2 : 10 mmol de la 3-phénylquinoxalin-2-one est portée à reflux du toluène avec 12 mmol du réactif de Lawesson pendant 24 heures. Après évaporation du solvant à sec, le résidu est recristallisé dans 20ml l’éthanol.

Rdt: 70% 3-phénylquinoxaline-2-thione 144 F(°C) = 186 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 7.44 - 7.86 (m, 9H, HAr), 14.52 (s, 1H, NH). Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (131.7, 2×129.9, 129.6, 129.2, 2×127.7, 126.4, 116.1) CHAr, (174.8, 160.7, 139.0, 135.9, 132.3) Cq. IR: νC=O = 1660 cm-1, νN-H = 3300 cm-1.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 239.

Sulfuration des dérivés de la 3-phénylquinoxalin-2-one

Mode opératoire général :

Méthode 1 : 10 mmol de la 1-alkyl-3-phénylquinoxalin-2-one est portée à reflux de la pyridine avec 25 mmol de pentasulfure de phosphore pendant 6 heures. Ensuite le solvant est évaporé sous pression réduite, le précipité formé est lavé à l’eau chaude pour éliminer les résidus de P2S5 dimérisés jusqu’à décoloration du filtrat.

Méthode 2 : 10 mmol de la 3-phénylquinoxalin-2-one est portée à reflux du toluène avec 12 mmol du réactif de Lawesson pendant 2 jours. Après évaporation du solvant à sec, le résidu est recristallisé dans de l’éthanol.

1-méthyl-3-phénylquinoxaline-2-thione 145

Rdt (Méthode 1): 80% Rdt (Méthode 2): 65% F(°C) = 200°C

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (38.7) CH3, (116.7, 126.4, 2×127.7, 129.2, 2×129.6, 130.3,

131.9) CHAr, (134.0, 135.7, 140.7, 161.1, 176.4) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 253

1-benzyl-3-phénylquinoxaline-2-thione 146 Rdt (Méthode 1) : 70% Rdt (Méthode 2) : 60% F(°C) = 226 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 6.28 (s, 2H, NCH2), 6.98 - 7.96 (m, 14H, HAr). Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (53.4) NCH2, (116.9, 126.6, 2×127.0, 127.2, 2×127.7, 2×129.2, 2×129.7, 130.5, 131.6, 131.9) CHAr, (136.0, 137.9, 143.5, 159.5, 161.4, 177.0) Cq.

Spectre de masse (FAB(MNBA)): M+1= 329.

Chloration de la 3-phénylquinoxalin-2-one

Mode opératoire :

10 mmol de la 3-phénylquinoxalin-2-one est portée à reflux dans 20 ml de POCl3, la

quinoxaline est dissoute et la couleur du mélange réactionnel devient verdâtre. Au bout de 30 minutes après dissolution totale de la quinoxaline de départ la réaction est arrêtée. Le mélange réactionnel est versé lentement sur de la glace en maintenant une agitation pour homogénéiser l’ensemble. Le produit précipite immédiatement au contact de la glace qui fond au fur et à mesure de l’écoulement du milieu réactionnel. À la fin de cette opération, le produit est filtré et rincé avec de l’éther.

2-chloro-3-phénylquinoxalin-2-one 154 Rdt: 90% F(°C) = 132 Spectre de RMN1H (DMSO-d6): 7.29- 8.31 (m, 9H, HAr). Spectre de RMN13C (DMSO-d6): (115.6, 123.9, 2×128.6, 129.3, 2×130.1, 131.5, 131.8) CHAr, (136.1, 136.9, 146.1, 153.1, 155.0) Cq. Spectre de masse (FAB): M+1= 241.

Synthèse et réactivité de la quinoxaline

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Chapitre III : Condensation des