Synthèse de nouvelles quinoxalines et évaluation de leurs propriétés antitiumorales et fluorescentes

(1)

SYNTHÈSE DE NOUVELLES QUINOXALINES ET

ÉVALUATION DE LEURS PROPRIÉ

Soutenue le

Président :

El Mokhtar ESSASSI Examinateurs :

Noureddine Hamou AHABCHANE Mostapha BOUSMINA

Youssef KANDRI RODI Jean-Jacques BONNET Geneviève PRATVIEL Bernard GARRIGUES

UNIVERSITÉ MOHAMMED V

THÈSE DE DOCTORAT

Présentée par

Hanane BENZEID

Discipline : Chimie

Spécialité : Chimie organique

SE DE NOUVELLES QUINOXALINES ET

ÉVALUATION DE LEURS PROPRIÉTÉS ANTITUMORALES

ET FLUORESCENTES

Soutenue le : 08 mai 2010, devant le jury :

Professeur à la Faculté des Sciences, Mohammed V- Agdal, Rabat

AHABCHANE Professeur à la Faculté des Sciences, Mohammed V- Agdal, Rabat

Directeur Général de l’Institut

les Nanotechnologies (iNANOTECH), Rabat Professeur à la Faculté des Sciences et Université Sidi Mohamed Ben Abdellah, Fès

Professeur émérite à l’Université Paul Sabatier, Toulouse

Directeur de Recherche, CNRS de Coordination, Toulouse.

Directeur de Recherche à l’Université Paul Sabatier, Toulouse.

UNIVERSITÉ MOHAMMED V – AGDAL

FACULTÉ DES SCIENCES

Rabat

N° d’ordre : 2492

SE DE NOUVELLES QUINOXALINES ET

ANTITUMORALES

Professeur à la Faculté des Sciences, Université Professeur à la Faculté des Sciences, Université sur les Nanomatériaux et Nanotechnologies (iNANOTECH), Rabat

aculté des Sciences et Techniques, Université Sidi Mohamed Ben Abdellah, Fès

Professeur émérite à l’Université Paul Sabatier, Directeur de Recherche, CNRS Laboratoire de Chimie à l’Université Paul Sabatier,

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(3)

Je remercie le Dieu tout puissant de m’offrir tout ce que j’ai aujourd’hui et à LUI en premier je dédie cette thèse.

À la mémoire de ba sidi que DIEU ait son âme,

À la mémoire de mon oncle haj Mohammed que DIEU ait son âme,

J’aurais tant aimé qu’ils soient parmis nous à présent, mais la volonté du grand DIEU est avant tout!

À mon cher petit bébé Adam, à mes tendres parents, frères et sœur, À mon cher mari.

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Avant-propos

Les recherches qui ont fait l’objet de ce mémoire de thèse ont été effectuées dans le Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique à la Faculté des Sciences de Rabat dont le responsable est Mr. El Mokhtar ESSASSI, Professeur à l’Université Mohammed V-Agdal, je le remercie d’avoir accepté de diriger ce travail et de présider mon jury de thèse. L’enthousiasme et le sérieux qu’il a su prodiguer à travers son enseignement a été important pour la poursuite de mes études en Pharmacochimie. Mais, par-dessus tout, je lui suis infiniment reconnaissante de m’avoir accordé sa confiance.

Durant l’élaboration de mon travail de thèse, j’ai effectué dans le cadre du Laboratoire International Associé (LIA) un stage au Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS à Toulouse, à l’équipe K dirigée par Mr. Jean BERNADOU, je tiens à le remercier de m’avoir accepté dans son équipe, ainsi que Mme Geneviève PRATVIEL, qui a encadré mes recherches scientifiques autant que co-directrice de la thèse et qui m’a honoré par sa présence dans mon jury de thèse.

J’exprime mes sincères remerciements à Mr. Patrick MARTIN, Directeur de l’Institut Universitaire de Technologie (IUT) de Béthune qui m’a offert un stage au sein de son établissement, ainsi qu’à Mr. Nicolas JOLY, le chef de département de chimie à l’IUT, pour sa collaboration et ses encouragements.

Les tests antitumauraux ont été réalisés au Laboratoire de Biochimie et Immunologie à la Faculté des Sciences de Rabat, je souhaite exprimer mes remerciements à Mr. BENJOUAD qui a veillé sur le bon déroulement de ces analyses ainsi qu’à Mlle Saoussan EL HADDAR qui les a réalisées.

Je tiens à exprimer ma sincère reconnaissance à Mr. Noureddine Hamou AHABCHANE Professeur à l’Université Mohammed V-Agdal d’avoir accepté de juger ce travail comme rapporteur et membre du jury.

Je tiens à exprimer à Mr Bernard GARRIGUES, Professeur à l’Université Paul Sabatier à Toulouse mes vifs remerciements pour avoir accepté de se déplacer à Rabat pour siéger à mon jury de thèse ainsi que pour ses discussions amicales et encourageantes lors de mon séjour à Toulouse.

(5)

Que Mr. Youssef KANDRI RODI Professeur à l’Université Sidi Mohamed Ben Abdellah à Fès soit assuré de ma gratitude d’avoir accepté de juger mon travail comme rapporteur et d’avoir fait le voyage pour siéger à ce jury de thèse.

Je tiens également à remercier Mr. Jean-Jacques BONNET Professeur émérite à l’Université Paul Sabatier à Toulouse et ancien diercteur du Laboratoire de Chimie de Coordination d’avoir accepté de juger mon travail.

Mes remerciements vont aussi à Mr. Mostapha BOUSMINA, Chancellier de l’Académie Hassan II des Sciences et Techniques, et Directeur Général d’iNANOTECH d’être présent parmi les membres de jury de la thèse.

Je n’oublie pas de remercier quelques personnes qui m’ont marqué durant mon parcours scientifique, je cite dans le désordre : Zineb ELMOURIDI, Miloud, Lucie CREPY, Ahmed MOUSSAÏF, Mme LECOULS, Carmen ROMERA, Nisrin BENAYAD, Miruna DORUBANTU, Youssef RAMLI, Bouchra IMELOUANE, la famille Ben Hadj, Nadia, Abdennabi REZOUZI, Mr. Mohammed MANSOURI.

Je désire exprimer ma sympathie à tous mes collègues du Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique à Rabat pour l’ambiance agréable qu’ils ne cessent de créer.

Je remercie vivement pour le soutien financier : les dirigeants du CNRST-Rabat et les responsables du projet LIA.

Finalement, je voudrais témoigner ma reconnaissance aux personnes qui ne cessent d’illuminer ma vie : Mon petit poussin Adam; Mes parents, dont la tendresse n’a pas de limites; Mes frères et sœur, mes premiers amis et confidents; et Rachid, mon cher mari.

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Introduction générale ... 1

Références bibliographiques ... 5

PARTIE I

Chapitre I : Mise au point sur la synthèse, la réactivité et l’activité biologique

de la quinoxaline

Introduction ... 9

I. Synthèse de la quinoxalin-2-one ... 9

1. Condensation de l’o-phénylènediamine avec les acides α-cétocarboxyliques et les cétoesters ... 9

2. À partir de quinoxalines intermédiaires ... 10

3. À partir des dérivés de l’aniline ... 11

4. À partir de systèmes hétérocycliques ... 12

4.1. Par extension de cycle ... 12

4.1.1. À partir de l’indolinone ... 12

4.1.2. À partir de la diazétidone ... 12

4.1.3. À partir de la 4-arylidène-2-méthyl-1,3-oxazolidin-5-one ... 12

4.1.4. À partir de l’acide déhydroascorbique ... 13

4.1.5. À partir de composés à cinq chaînons dicarbonylés ... 13

4.1.6. À partir d’hétérocycles azotés polycarbonylés ... 14

4.2.Par rétrécissement de cycle ... 15

4.2.1. À partir de la 1,5-benzodiazépin-2-one ... 15

4.2.2. À partir de la 1,4-benzodiazépin-2-one ... 15

II. Réactivité de la quinoxalin-2-one ... 16

1. Alkylation : ... 16

2. Substitution nucléophile en position 2... 19

3. Réactivité du groupement alkyle en position 3 ... 20

4. Réactions de cyclisation impliquant les positions 2 et 3 de la quinoxaline ... 21

5. Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire sur les quinoxalinones ... 25

III. Propriétés biologiques des dérivés de la quinoxaline ... 28

Conclusion ... 31

(8)

Chapitre II : Synthèse et réactivité de la quinoxalin-2-one

Introduction ... 38

1. Synthèse de la 3-alkylquinoxalin-2-one : ... 38

2. Rèactivite de la 3-phénylquinoxaline ... 43

2.1. Alkylation de la 3-phénylquinoxaline ... 43

2.2. Sulfuration da la 3-phénylquinoxalin-2-one et ses dérivés ... 51

2.3. Chloration de la 3-phénylquinoxaline ... 54

Conclusion ... 56

Partie expérimentale ... 57

Chapitre III : Condensation des dérivés de la 3-phénylquinoxalin-2-one

avec les nucléophiles

Introduction ... 67

1. Rappels bibliographiques ... 67

2. Action de l’hydrazine ... 69

3. Synthèse des acétamides dérivés de la 3-phénylquinoxaline ... 72

Chapitre IV : Synthèse de nouvelles molécules polyhétérocycliques dérivées

de la 3-phénylquinoxalin-2-one par cycloaddition dipolaire-1,3

Introduction ... 84

1. Elaboration et réactivité des dipôles ... 85

1.1. La diphénylnitrilimine (dpni) ... 85

1.2. Les nitriloxydes (oximes) ... 89

1.3. Les azides ... 91

2. Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 ... 93

2.1. Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 sur la 3-phénylquinoxalin-2-one ... 93

Action de la diphénylnitrilimine ... 93

2.2. Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 sur la 1-allyl-3-phénylquinoxaline: ... 96

Action des aryldoximes ... 96

2.3. Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 sur la 3-phényl-1-propargylquinoxaline ... 97

2.3.1. Action des aryloximes ... 97

(9)

2.3.3. Action de la diphénylnitrilimine ... 104

Conclusion ... 105

Références bibliographiques : ... 113

Chapitre V : Synthèse des thiènoquinoxalines

Introduction ... 116

1. Rappels bibliographiques : ... 116

2. Fusion de la 3-méthylquinoxaline avec les aldéhydes ... 117

3. Fusion de la 6,7-dichloro-3-méthylquinoxaline avec les aldéhydes ... 118

4. Synthèse des thiènoquinoxalines ... 121

Conclusion ... 126

PARTIE II

Chapitre I : Évaluation de l’activité antitumorale des dérivés de la

3-phénylquinoxalin-2-one

Introduction ... 135 1. Rappels bibliographiques : ... 136 2. Test in vitro :... 137 a- Principe : ... 137 b- Procedure : ... 138 3. Résultats et discussions : ... 139 a- Produits testés : ... 139 b- Test MTT : ... 140 Conclusion ... 142 Références bibliographiques ... 143

Chapitre II : Étude des propriétés fluorescentes des styrylquinoxalines et des

thiènoquinoxalines

Introduction ... 146

a. Historique ... 146

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c. Principe de la fluorescence : ... 148

d. Types et intérêts : ... 150

1. Rappels bibliographiques ... 151

2. Fluorescence des 3-méthylquinoxalin-2-ones ... 152

3. Fluorescence des styrylquinoxalines : ... 155

4. Fluorescence des thiènoquinoxalines ... 159

Conclusion ... 160

Conclusion générale ... 163

(11)

Abréviations et symboles

AcOEt Acétate d’éthyle m Multiplet MeOH Méthanol MeCN Acétonitrile

CDCl3 Chloroforme deutérié CTP Catalyse par transfert de phase

D Doublet q Quadruplet DCM Dichlorométhane dd Doublet dédoublé

Rdt Rendement RMN Résonance magnétique nucléaire DMF Diméthylformamide s Singulet DMSO-d6 Diméthylsulfoxyde deutérié t Triplet

DPNI Diphénylnitrilimine IR Infrarouge EtOH Éthanol TEA Triéthylamine

H Heure TA Température ambiante TMS Tétraméthylsilane THF Tétrahydrofurane

IE Impact électronique VIH Virus d’Immunodéficience Humain

F° Point de fusion HAr Proton aromatique

ppm Partie par million Ph Phényle

J Constante de couplage δ Déplacement chimique FAB fast atoms Bombardment ESI Électrospray ionization em, EM Émission ex, EX Éxcitation

UV Ultra-violet D.O. Densité Optique HR Haute résolution MNBA l'alcool metanitrobenzylique AD-mixβ Mélange phthalazine et

(12)

Introduction

Générale

(13)

Introduction générale

Introduction générale

Les quinoxalines suscitent ces dernières années un grand intérêt chez les chercheurs chimistes et biologistes, vu leurs innombrables propriétés pharmaceutiques et thérapeutiques.

En effet, la quinoxaline est parmi les plus anciens systèmes hétérocycliques dont la chimie de synthèse n’a cessé d’évoluer depuis des siècles, et son exploitation fut variée de l’agrochimie et la biologie, à la médecine et la thérapie.

En agrochimie, notons l’existence d’herbicides[1], d’insecticides[2] et de pesticides[3] à base de quinoxaline. L’Oxythioquinox connu par son nom commercial : Morestan, est parmi les meilleurs insecticides utilisés de nos jours.[4-7] (Figure 1)

Figure 1 : Morestan

La chimie de la quinoxaline a contribué concrètement à l’avancement des recherches dans la microbiologie par la découverte de plusieurs agents antibactériens[8,10] ou antifongiques.[11] Et récemment, de nouvelles quinoxalines ayant à la fois des activités antibactériennes et antifongiques ont été mises au point.[12,13]

En médecine, la découverte d’antibiotiques à base de quinoxaline a fait une vraie révolution dans le monde des médicaments, citons l’exemple des antibiotiques suivants : L’échinomycin,[14-16] et la triostin A.[17] (Figure 2), et depuis cette découverte, les recherches n’ont cessé de progresser pour essayer de trouver d’autres antibiotiques de structures proches de celle de l’échinomycin .[18]

(14)

Figure 2

D’autre quinoxalines ne sont pas encore en phase de commercialisation, mais ont montré des activités antivirales, citons l’exemple le plus révolutionnaire, celui des quinoxalines actives contre le VIH-1.[19-21]

Certains chercheurs ont pu découvrir une multitude d’activités biologiques chez une seule molécule. Par exemple certaines quinoxalines peuvent avoir à la fois des activités antibactériennes, antifongiques et anti VIH.[22] D’autres possèdent des activités à la fois antibactérienne, antifongique, antimycobactérienne, anticancéreuse et anti VIH.[23]

Vu la richesse de la chimie des quinoxalines, et la diversité de leurs applications, nous nous sommes intéressés dans le présent travail à préparer de nouvelles séries de quinoxalines, qui feront l’objet d’autres réactions chimiques, ainsi que de tests biologiques. Ce travail se répartit, ainsi, en deux volets :

La première partie traitera de la synthèse de nouvelles quinoxalines et se présentera en cinq chapitres.

Le premier chapitre est un rappel bibliographique sous forme d’une mise au point qui rapporte les différentes voies de synthèse des quinoxalines et leurs dérivés ainsi qu’un étalement sur leurs activités biologiques.

Le deuxième chapitre discutera la synthèse de quelques quinoxalin-2-ones, la sulfuration, la chloration, et l’alkylation par transfert de phase solide-liquide de la 3-phénylquinoxalin-2-one.

(15)

Le troisième chapitre rassemblera, d’abord, les résultats des réactions de l’hydrazine avec les esters 1-(2-éthoxy) et 1-(2-métoxycarbonylméthyl)-3-phénylquinoxalin-2-one, puis avec la 2-chloro-3-phénylquinoxaline, le produit obtenu de cette dernière réaction subira l’action de l’acide acétique pour une éventuelle cyclisation. Dans un deuxième temps, les esters dérivés de la quinoxaline seront hydrolysés, l’acide correspondant sera attaqué par différentes amines, conduisant à une nouvelle série d’acétamides.

Afin de préparer des systèmes polyhétérocycliques, nous consacrerons le quatrième chapitre à la synthèse de différents dipôles qui feront l’objet des réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 avec la 3-phénylquinoxalin-2-one et ses dérivés alkylés considérés comme dipolarophiles.

Le dernier chapitre, de la première partie, comportera un ensemble de styrylquinoxalines préparés comme première étape de synthèse de systèmes polyhétérocycliques appelés thiènoquinoxalines. Cet ensemble de molécules est doté de propriétés fluorescentes, une caractéristique qui sera étudiée dans la 2ème partie de ce travail.

La deuxième partie, quant à elle, regroupera une batterie de tests biologiques dont le moteur est un certain nombre de quinoxalines préparées dans la première partie.

Ainsi, le premier chapitre regroupera les résultats des tests antitumoraux effectués sur la série des produits de cycloaddition dipolaire-1,3 de la quinoxalin-2-one. Nous avons choisi pour cette étude deux tumeurs du pancréas : BxPC3 (pancreas carcinoma cell) et Panc1 (human pancreactic carcinoma, epithelial-like cell line).

Le deuxième chapitre sera consacré à l’étude de la capacité de fluorescence des styrylquinoxalines et des thiènoquinoxalines préparées dans le dernier chapitre de la 1ère partie.

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Références bibliographiques

1. Cerecetto H., Dias E., Di Maio R., González M., Pacce S., Saenz P., Seoane G., Suescun L., Mombrú A., Fernández G., Lema M., Villalba J., J. Agric. Food Chem., 2000, 48, 2995. 2. Sasse K., Weger R., Untersten HoeferG., Grewe F., Angew. Chem., 1960, 72, 973. 3. Knowles O. C., Environ. Health Persp., 1976, 14, 93.

4. Harding W.C., Pesticide profiles, part I, Univ. Maryland, Coop. Ext. Serv. Bull., 1979, 267, 30.

5. Thomson W. T., Agricultural chemicals - book 1, Revised ed. Thomson Publ., Indianapolis,

IN, 1976, 232.

6. Meister R. T., Berg G. L., Sine C., Meister S., Poplyk J., Farm Chemicals Handbook, 1984, 70.

7. Worthing C. R., The Pesticide Manual: A World Compendium, 7eédition. British Crop Protection Council, 1983, 7, 695.

8. Khan S. A., Saleem K., Khan Z., Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 103. 9. Khan S. A., Saleem K., Khan Z., Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2257. 10.Sharaf El-Din N., Chem. Heterocycl. Comp., 2000, 36, 449.

11.Petrova G. M., Charushin V. N., Shcherbakova N. G., Golod M. S., Chupakhin O. N.,

Pharma. Chem. J., 1987, 21, 518.

12.Tandon V. K., Yadav D. B., Maurya H. K., Chaturvedi A. K., Shukla P. K., Bioorg. Med.

Chem., 2006, 14, 6120.

13.Sandeep A. K., Devanand B. S., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 6181.

14.Kim Y. B., Kim Y. H., Park J. Y., Kim S. K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 541. 15.Waring M., Makoff A., Mol. Pharmacol., 1974, 10, 214.

16.(a) Waring M. J., Wakelin L. P. G., Nature, 1974, 252, 653. (b) Wakelin L. P. G., Waring M. J., Biochem. J., 1976, 157, 721. 17.(a) Kuroya M., Ishida N., J. Antibiotics Ser. A., 1961, 14, 324.

(b) Mutssuura S., J. Antibiotics Ser. A, 1965, 18, 335.

18.Kim Y. B., Kim Y. H., Park J. Y., Kim S. K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 541. 19.Campiani G., Fabbrini M., Morelli E., Nacci V., Greco G., Novellino E., Maga G., Spadari

S., Bergamini A., Faggioli E., Uccella I., Bolacchi F., Marini S., Coletta M., Fracasso C., Caccia S., Antivir. Chem. Chemoth., 2000, 11, 141.

20.Kleim J. P., Bender R., Billhardt U. M., Meichsner C., Riess G., Rosner M., Winkler I., Paessens A., Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37, 1659.

(17)

21.Campiani G., Aiello F., Fabbrini M., Morelli E., Ramunno A., Armaroli S., Nacci V., Garofalo A., Greco G., Novellino E., Maga G., Spadari S., Bergamini A., Ventura L., Bongiovanni B., Capozzi M., Bolacchi F., Marini S., Coletta M., Guiso G., Caccia S., J.

Med. Chem., 2001, 44, 305.

22.Carta A., Sanna P., Loriga M., Setzu M. G., La Colla P., Loddo R., Il Farmaco, 2002, 57, 19.

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Chapitre I : Mise au point sur la

synthèse, la réactivité et

l’activité biologique de la

quinoxaline

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Mise au point de la synthèse, la réactivité et de l’activité biologique des quinoxalines

Introduction

Les quinoxalines constituent une classe de composés hétérocycliques présentant diverses applications dans différents domaines; que ce soit en pharmacologie,[1-5] en agrochimie,[6,7] ou encore en industrie chimique où plusieurs brevets ont été déposés.[8-11] Ainsi plusieurs nouvelles méthodes de synthèse ont été décrites dans la littérature. Nous présentons dans cette mise au point la synthèse, la réactivité et les propriétés biologiques de systèmes hétérocycliques dérivés de la quinoxaline.

I. Synthèse de la quinoxalin-2-one

Les principales méthodes de synthèse proposées, peuvent être divisées en deux catégories. La première met en jeu des réactions de cyclocondensation entre des o-phénylènediamines et des composés aliphatiques électrophiles, dans des conditions conventionnelles, ou en présence de sels métalliques en solution ou sur support solide sous micro-ondes.

Le noyau pyrazine peut être également formé en utilisant des dérivés de l’aniline o-substitués.

Une autre classe de réactions, met en jeu des hétérocycles azotés à différents chaînons susceptibles de subir des réactions d’ouverture ou de réarrangements dans différentes conditions, conduisant à des intermédiaires ouverts qui se cyclisent ultérieurement pour donner les dérivés de la quinoxaline.

1. Condensation de l’o-phénylènediamine avec les acides α-cétocarboxyliques et les cétoesters

Les quinoxalin-2-ones et leurs dérivés substitués en position 3, ont été obtenus par la condensation de l'o-phénylènediamine 1 avec les acides α-cétocarboxyliques ou avec leurs esters correspondants selon la méthode de Hinsberg[12-16] (Schéma 1).

(21)

Il est à noter que lorsque la réaction met en jeu les o-phénylènediamines monosubstituées sur le benzène, il a été possible d’obtenir un mélange de deux isomères [17-24] 5 et 6 (Schéma 2).

R₁ NH₂ NH₂ + O R'OOC R H N N H N N R₁ R₁ R R O O 4 5 6 2 Schéma 2

La condensation de l’o-phénylènediamine avec l’acétylène dicarboxylate d’éthyle 7 dans l’éthanol, permet de préparer le composé 8 de structure quinoxaline pouvant se présenter sous deux formes tautomères (schéma 3).[25]

Schéma 3

2. À partir de quinoxalines intermédiaires

King et al.[26] ont réalisé la synthèse de la quinoxaline 3 en condensant des α-halogénoesters 9 avec l’o-phénylènediamine 1 et en effectuant une oxydation à l’aide de l’eau oxygénée (Schéma 4). NH2 NH2 H N N H R O HN N R O R OR X O + H2O2 1 9 1 0 3 NH2 NH₂ CO2C2H5 CO2C2H5 N H H N N H N O O CO2C2H5 CO2C2H5 EtOH 1 7 8a 8b

(22)

Schéma 4

Plusieurs exemples ont été décrits dans la littérature concernant l’hydrolyse des 2- aminoquinoxalines qui conduit aux quinoxalin-2-ones. Ainsi, la 2,3-diaminoquinoxaline est hydrolysée par l’acide chlorhydrique (2.5 M) à 100°C, pendant 5 minutes pour donner la 3-aminoquinoxalin-2-one.[27] De même le traitement de la 2-amino-3-phénylquinoxaline par l’acide nitrique, donne la 3-phénylquinoxalin-2-one avec un excellent rendement.[28]

En portant l’oxime quinoxalinylglyoxal au reflux de la diméthylaniline, il a été possible de préparer la quinoxaline 3 provenant d’un intermédiaire spiro 12.[29] (Schéma 5)

Schéma 5

3. À partir des dérivés de l’aniline

La 2-bromo-N-tert-butyl-6-(2-chloroacétamido)aniline 13 conduit, au reflux de l’acétonitrile, pendant 24 heures, à la dihydro-5-bromo-4-tertiobutylquinoxalin-2-one 14 avec un rendement de 79% (schéma 6).[30]

Schéma 6

Ultérieurement, le rendement de la réaction a été amélioré à 97% en faisant subir à la

N,N-dibenzyl-2-(éthoxycarbonylméthyl)amino-4-(trifluorométhyl)aniline 15 une réduction sous

une pression de 3 atmosphères, qui induit une cyclisation spontanée, donnant la 6-trifluorométhylquinoxalin-2-one 16 (schéma 7).[31]

(23)

Schéma 7

4. À partir de systèmes hétérocycliques 4.1. Par extension de cycle

4.1.1. À partir de l’indolinone

La 3-méthylquinoxaline 3apeut être également préparée par une extension de cycle.[32] Ainsi la 3-azido-3-méthyl-2-indolinone 17 est transformée en quinoxaline au reflux du xylène (schéma 8).

Schéma 8

4.1.2. À partir de la diazétidone

La quinoxaline 19 est obtenue avec un rendement de 34% en chauffant la diazétidone 18 au reflux du méthanol (schéma 9).[33-34]

Schéma 9

4.1.3. À partir de la 4-arylidène-2-méthyl-1,3-oxazolidin-5-one

Jellal et al.[35] ont réalisé la condensation, dans le n-butanol à reflux, de l’o-phénylènediamine 1 avec l’arylidène-2-méthyloxazolin-5-one 21, permettant d’accéder à la 3-arylméthylquinoxalin-2-one 22 (Schéma 10).

(24)

Schéma 10

4.1.4. À partir de l’acide déhydroascorbique

De même, la condensation de l’acide déhydroascorbique 23 avec l’o-phénylènediamine 1, en présence des arylhydrazines, conduit au composé 24 qui se transforme en pyrazolylquinoxalinone 25, (Schéma 11).[36]

Schéma 11

4.1.5. À partir de composés à cinq chaînons dicarbonylés

D’une manière similaire les auteurs[37-39] ont obtenu les quinoxalines 30-33 en condensant l’o-phénylènediamine avec les composés hétérocycliques dicarbonylés 26-29 (Schéma 12).

(25)

Schéma 12

4.1.6. À partir d’hétérocycles azotés polycarbonylés

D’autres composés renfermant des fonctions lactames 34 et 35 ont été également utilisés, comme agents de cyclisation, pour la préparation des quinoxalines[40-43] 36 et 37 (Schéma 13).

(26)

4.2. Par rétrécissement de cycle

4.2.1. À partir de la 1,5-benzodiazépin-2-one

Ahabchane et al.[44] ont pu préparer la quinoxaline 41 à partir de la benzodiazépine-2-thione 39 en deux étapes. D’abord ils ont procédé à une ouverture du cycle à sept éléments, en faisant réagir l’hydrazine sur la benzodiazépine-2-thione 39, obtenue par sulfuration de la 1,5-benzodiazépin-2-one 38. L’o-aminophénylaminopyrazole 40, ainsi obtenu, subit ultérieurement une condensation avec l’acétylène dicarboxylate d’éthyle, pour conduire, à côté de la benzimidazoline 42, à un nouveau dérivé de la quinoxaline qui se présente sous deux formes tautomères (schéma 14).

Schéma 14

4.2.2. À partir de la 1,4-benzodiazépin-2-one

L’irradiation de la 1,4-benzodiazépine 43, donne la quinoxaline 44 dans le cas où (X = Cl), dans le cas où (X = SMe), on note également la formation de l’oxadiazocine 45[45] (Schéma 15).

(27)

Schéma 15

II. Réactivité de la quinoxalin-2-one 1. Alkylation :

La réaction d’alkylation de la quinoxalin-2-one donne un mélange de dérivés O-alkylé et

N-alkylé. Ainsi la méthylation de la quinoxaline par le diazométhane[46,47] permet d’engendrer l’alkylation des deux centres de la fonction lactame (schéma 16).

Schéma 16

Cette réaction a été généralisée à d’autres agents alkylants, dans les conditions de la catalyse par transfert de phase, conduisant aux composés N- et O-alkylés.

L’ORTEP de la éthyl-3-méthylquinoxalin-2-one confirme la structure du composé N-alkylé (Fig 3).[48]

(28)

Figure 3

Les réactions d’alkylation ont été exploitées pour préparer des quinoxalines différemment fonctionnalisées en positions 1 et 2.

Ainsi, Ali et al.[49], ont adopté un protocole qui consiste à utiliser du bromure d’allyle comme agent d’alkylation et d’hydrure de sodium dans le diméthylformamide à 100°C. La dihydroxylation des dérivés N- et O-allylés 50 et 51, a été réalisée avec l’AD-mixβ dans un mélange t-butanol-eau (Schéma 17).

N H N O R H₃C H₃C N N R H₃C H₃C OH N N O R H₃C H₃C N N R H₃C H₃C O N N R H₃C H₃C O OH N N O R H₃C H₃C HO HO OH a b b

a) Bromure d'allyl, NaH, DMF, 100 °C b) AD-mix . tBuOH, H₂O, 0 °C

48 49

50 51

52 53

(29)

Benksim et al.[50] ont mis au point une méthode de synthèse efficace permettant d’obtenir des analogues de nucléosides56 et 57, à partir de la quinoxalinone en faisant réagir les dérivés

1,2-O-sulfonyles de structure gluco- 54 et arabino- 55 avec la 3-méthylquinoxalin-2-one 3 en présence d’une base faible K2CO3 dans le DMF à 80 °C (Schéma 18).

Schéma 18

La condensation des quinoxalinones 3 avec le 5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidène-α -D-glucofuranose 58, conduit aux O-glucoquinoxalines 59a-b, selon une réaction mettant en jeu le réarrangement du 5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidène-α-D-glucofuranose en 3,6-anhydro correspondant, qui réagit préférentiellement avec l’atome d’oxygène de la fonction lactame de la quinoxaline. Les O-glucoquinoxalines 59a-b obtenues ont été identifiées par les données spectroscopiques et confirmées par la diffraction des rayons X (figure 4).[51]

(30)

Figure 4

Il est à noter, que lorsque le groupe hydroxyle du 5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidène-α -D-glucofuranose, est protégé par un groupe alkyle, la même réaction permet d’isoler le composé de N-alkylation à côté du composé de l’O-alkylation (Schéma 20).

Schéma 20

2. Substitution nucléophile en position 2

La substitution nucléophile en position 2 de la quinoxalin-2-one 3 a permis aux auteurs

[52-54]

d’isoler les produits chlorés 61 par action du POCl3 ou PCl5 (Schéma 21).

Schéma 21

(31)

La réaction de thionation a été réalisée par action du pentasulfure de phosphore dans la pyridine (schéma 22).[56,57]

Schéma 22

3. Réactivité du groupement alkyle en position 3

Le groupement alkyle, en position 3, de la quinoxalin-2-one est très réactif vis-à-vis de quelques agents électrophiles. Ainsi, Leese et al.[47] ont facilement réalisé la bromation de la 3-méthylquinoxalin-2-one 3a

Baranov[58] a étudié l’oxydation de la quinoxaline 3a par l’oxyde de sélénium pour obtenir la 3-formylquinoxaline 64 (Schéma 23).

Schéma 23

Selon une réaction d’oxydation, Romanenko[59] a synthétisé la 3-acylquinoxalin-2-one (Schéma 24).

(32)

Kurasawa et al.[60] ont réalisé l’action du sel d’aryldiazonium sur la 3-méthylquinoxalin-2-one 3 (Schéma 25).

Schéma 25

La condensation de la 3-méthylquinoxalin-2-one 3a avec les aldéhydes aromatiques donne les composés 67 (Schéma 26).[61]

Schéma 26

Récemment Vakhid et al.[62] ont préparé le 2-(indolizin-2-yl) bezimidazole 70, en condensant la 3-(arylchlorométhyl)quinoxalin-2-one 68, avec l’α-picoline 69 (schéma 27).

Schéma 27

4. Réactions de cyclisation impliquant les positions 2 et 3 de la quinoxaline

Les réactions de cyclisation conduisant aux systèmes hétérocycliques condensés sont connues depuis longtemps; elles permettent d’obtenir des hétérocycles oxygénés ou soufrés

(33)

accolés à la quinoxaline. La réaction de Marchlewski et Sosnowski,[63] réalisée en présence de l’acide chlorhydrique, en constitue un très ancien exemple, (schéma 28).

Schéma 28

Andrejčikov et al.[64] ont réalisé la cyclisation de la 3-aroylméthylquinoxalin-2-one 73, en mettant en jeu le groupe carbonyle de la fonction lactame, en présence de l’acide polyphosphorique. (Schéma 29) N H N N N O O O Ar Ar (HPO₃)_n 73 74 Schéma 29

Dans les mêmes conditions que précédemment, les auteurs [65-68] ont réalisé la cyclisation des oximes 75 (Schéma 30).

Schéma 30

La cyclisation des dérivés soufrés insaturés 77 peut donner, selon les conditions opératoires, un cycle furane 78 ou thiophène 79 (Schéma 31).[69]

(34)

Schéma 31

Le chauffage, en présence de l’oxychlorure de phosphore, de la 3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-méthylquinoxalin-2-one 80, permet de préparer la furoquinoxaline 81[70] (Schéma 32).

Schéma 32

Essassi et al. ont décrit la synthèse de la 2-(thiènyl)-2,dihydrofurano[2,b]quinoxaline 83 en condensant,à fusion, à 150°C, la méthylquinoxalin-2-one 3a et le 3-formyl-thiophène 82 (schéma 33).[71]

Schéma 33

La littérature rapporte d’autres travaux concernant l’obtention de quinoxalines accolées à des hétérocycles azotés tels que l’indole et le pyrazole. En effet, Schunk,[72] ainsi que Wiendermanova,[73] ont pu cycliser la 3-(o-aminophényl)quinoxalin-2-one 71 (Schéma 34), au reflux de l’acide acétique ou de l’acide chlorhydrique.

(35)

Schéma 34

D’autres auteurs[74-76] ont réalisé la cyclisation de l’hydrazone 85 pour obtenir les dérivés de la pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 86 appelés «Flavazoles» (Schéma 35).

Schéma 35

La cyclisation s’effectue dans une solution alcaline[77-78] ou au reflux de l’acide acétique.[79] Plusieurs flavazoles ont été, ainsi préparés, avec R = aryle ou sucre. Dans le cas où R = H, la cyclisation n’a pu avoir lieu, ni en milieu alcalin, ni par chauffage en milieu acide.

Un système tricyclique renfermant la quinoxaline accolée au thiazole a été obtenu en exploitant la présence du synthon β-énaminoester.

Ainsi, la bromation de la 1-alkyl-3-(éthoxycarbonylméthylidène)quinoxalin-2-one 87 par, le brome en milieu acide acétique en présence de l’acétate de sodium, conduit au composé bromé 88 qui subit ultérieurement l’action du thiocyanate de potassium pour donner la thiazoloquinoxalin-2-one 89 (schéma 36).[80]

(36)

La structure du composé

évidence, en particulier, la présence d’une liaison hydrogène entre le groupe NH et le carbonyle de la fonction ester (Figure 5).

Des résultats similaires ont été observés en condensant le 7 l’acétylène dicarboxylate d’éthyle

bromation suivie de l’action du thiocyanate de potassium, conduit à la pyrazolothiazolo quinoxaline 92 (schéma 37).[82] 7 CO₂Et CO₂Et N H N NH2 90 5. Réactions de cycloaddition 1,3

La littérature rapporte peu de travaux concernant la synthèse de systèmes hétérocycliques renfermant la quinoxaline liée à divers noyaux pentagonaux de type pyrazole, isoxazole, imidazole et 1,2,3-triazole.

Ainsi, Ferfra et al.[83] ont étudié l’action de l’hydrazono

sur la quinoxaline 93 en présence de la triéthylamine; la réaction de cycloaddition 1,3 conduit à un mélange de trois produits provenant de deux réactions compétitives; une r

posé 87 a été confirmée par une étude cristallographique qui met en évidence, en particulier, la présence d’une liaison hydrogène entre le groupe NH et le carbonyle de la fonction ester (Figure 5).[81]

Figure 5

laires ont été observés en condensant le 7-amino

l’acétylène dicarboxylate d’éthyle 7. La pyrazoloquinoxaline 91 obtenue, après une réaction de bromation suivie de l’action du thiocyanate de potassium, conduit à la pyrazolothiazolo

[82] 1- Br₂/ CH₃CO₂H CH3CO2Na 2- KSCN 91 N N HN O O OC2H5 Schéma 37

Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire sur les quinoxalinones

La littérature rapporte peu de travaux concernant la synthèse de systèmes hétérocycliques renfermant la quinoxaline liée à divers noyaux pentagonaux de type pyrazole, isoxazole,

ont étudié l’action de l’hydrazono-α-bromoglyoxylate d’éthyle en présence de la triéthylamine; la réaction de cycloaddition 1,3

conduit à un mélange de trois produits provenant de deux réactions compétitives; une r

a été confirmée par une étude cristallographique qui met en évidence, en particulier, la présence d’une liaison hydrogène entre le groupe NH et le carbonyle

amino-indazole 90 avec obtenue, après une réaction de bromation suivie de l’action du thiocyanate de potassium, conduit à la

pyrazolothiazolo-92 N N N O S HN

laire sur les quinoxalinones

La littérature rapporte peu de travaux concernant la synthèse de systèmes hétérocycliques renfermant la quinoxaline liée à divers noyaux pentagonaux de type pyrazole, isoxazole, bromoglyoxylate d’éthyle 94 en présence de la triéthylamine; la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire, conduit à un mélange de trois produits provenant de deux réactions compétitives; une réaction

(37)

de cycloaddition 1,3-dipolaire mettant en jeu la double liaison du groupe allyle, conduisant à la pyrazoline; ainsi qu’une réaction de cyclocondensation engageant le synthon énaminoester donnant le pyrazole. (Schéma 38)

Schéma 38

Dans les mêmes conditions opératoires que précédemment, la condensation du bromure d’hydrazonoyle 94 sur la 1-éthoxycarbonylméthyl-3-(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxoquinoxaline 98, conduit exclusivement à la 1-(éthoxycarboxyméthyl)-5-hydroxypyrazolin-4’-yl)-2-oxoquinoxaline 99 (Schéma 39).[84]

(38)

Dans la même série de réactions, le traitement de la quinoxaline 93 par l’α-chloro-phényl phénylhydrazone 100 pendant 48 heures, conduit à un mélange de quatre produits issus comme précédemment, de réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire et de cyclocondensation, ainsi que d’une réaction d’alkylation de l’atome d’azote en position 4 de la quinoxaline. (Schéma 40)

Schéma 40

Les auteurs ont également étudié l’action du chlorobenzaldoxime 105 sur le composé 93, celui-ci contient plusieurs sites dipolarophiles. La réaction conduit à un mélange de trois produits 106-107 (Schéma 41).

(39)

Schéma 41

III. Propriétés biologiques des dérivés de la quinoxaline

Les quinoxalines, ont marqué ces dernières années un véritable exploit dans les domaines biologique et pharmacologique.

Les études de la toxicité aigue et de l’activité psychotrope ont été réalisées sur les 1-alkyl-3-(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxoquinoxaline. Les résultats obtenus montrent que ces produits, ne sont pas toxiques aux doses thérapeutiques et présentent des propriétés sédatives, myrolaxantes et anxiolytiques.[85]

(40)

Mise au point de la synthèse, la réactivité et de l’activité biologique des quinoxalines N N O R H 109 O OEt Figure 6

De même lors de l’étude de l’activité anti-inflammatoire, Li et al. ont évalué l’activité de la quinoxaline 110 en faisant varier les motifs R et R’. Les composés A et B se sont avérés être des antagonistes non peptidiques de récepteurs de la molécule interleucine-8, qui est impliquée dans plusieurs maladies inflammatoires et cancéreuses.[86]

Avec A :

Et B :

Figure 7

De même les quinoxalines possèdent des propriétés antivirales.[87,88] Plusieurs travaux ont montré l’activité de certaines quinoxalines vis-à-vis du virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH-1) qui est l’agent responsable du SIDA (Syndrome de l’Immunodéficience Acquise), parmi lesquels la 6,7-diméthyl-2-(pent-4-ènyloxy)quinoxaline 111,[89] et le S-2720 112, qui, non seulement inhibent le VIH-1 RT, mais empêchent sa réplication au niveau du tissu cellulaire.[90]

(41)

Mise au point de la synthèse, la réactivité et de l’activité biologique des quinoxalines N N H₃C H₃C O 111 Figure 8

Une autre activité marquante des quinoxalines, est l’activité antimicrobienne. En effet, Carta et al.[91] ont démontré que les quinoxalines 114, 115 et 116, possèdent une activité à la fois antibactérienne et antifongique.

Figure 9

Le composé 116[92] est un nouveau macrocycle moléculaire dérivé de la quinoxalin-2-one inhibiteur des kinases dépendantes de cyclines CDK1, 2, 4 et 6. Cependant le composé 117[93] inhibe le glycogène de phosphorylase qui est l’enzyme responsable du métabolisme du glycogène au glucose, étant donné que le glucose est surproduit chez les patients souffrant de diabète.

(42)

Il y a un grand nombre de dérivés de la quinoxaline qui ont montré une activité antitumorale, Corona et al.[94] ont montré que la 5,7-diamino-3-phényl-2-[(3,5-diméthoxy)phénoxy]quinoxaline 118 possède une activité antitumorale, in vitro, vis-à-vis de plusieurs types de tumeurs.

Figure 11

Pour clore cette partie de l’activité biologique, citons quelques brevets montrant les diverses activités de la quinoxaline, comme inhibiteur de la protéine Kinase,[95] ou comme antagonistes de Bradykinin qui est un peptide responsable de la dilatation des vaisseaux sanguins et conduisant donc à l’abaissement de la tension artérielle.[96]

Conclusion

Les dérivés de la quinoxalinone occupent une place appréciable dans plusieurs domaines, notamment dans le domaine pharmaceutique. Aussi les modifications de structure de base de la quinoxalin-2-one, ont permis l’apparition de nouveaux dérivés présentant un large spectre d’activités biologiques.

La chimie des dérivés de la quinoxalin-2-one présente une richesse très importante due à la présence de différents sites réactifs engagés dans des réactions d’alkylation, d’amination, de chloration, de sulfuration et de cycloaddition 1,3-dipolaire.

Les études effectuées sur ces dérivés ont montré que la modification structurale permet d’améliorer son profil pharmacologique lui conférant des propriétés antibactériennes, anticancéreuses, anti VIH, tranquillisantes et sédatives.

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Chapitre II: Synthèse et

réactivité de la

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Synthèse et réactivité de la quinoxaline

Introduction

La littérature rapporte un certain nombre de travaux concernant la synthèse et la réactivité de dérivés de la quinoxaline renfermant plusieurs sites réactionnels (Voir chapitre précédent).

Dans ce chapitre, nous rapportons les divers travaux réalisés sur la synthèse et la réactivité de la quinoxaline, en se focalisant sur quelques dérivés de la quinoxalin-2-one, notamment la 3-phénylquinoxaline et la 3-méthylquinoxaline.

1. Synthèse de la 3-alkylquinoxalin-2-one :

Différentes réactions de synthèse de la quinoxalin-2-one ont été rapportées par la littérature, nous nous contentons dans ce paragraphe de citer quelques synthèses des quinoxalines étudiées, la 3-phényl et la 3-méthylquinoxalin-2-one.

Ainsi, Burger et al.[1] ont obtenu une série de quinoxalines différemment substituées en position 3, en faisant condenser l’o-phénylènediamine 1 avec la 3,3-bis-(trifluorométhyl)-5-oxazolinone (R = H) 119 dans l’acétate d’éthyle en présence de l’acide acétique comme catalyseur à température ambiante (Schéma 42).

Schéma 42

Dans un autre travail, King et al.[2] ont également préparé des dérivés de la quinoxaline, d’abord en condensant l’o-phénylènediamine 1 avec les α-halogénoesters 9 puis par une déshydrogénation dans l’eau oxygénée (Schéma 4).

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La quinoxalin-2-one est obtenue par cyclisation de l’o-nitroaniline de type 120. En effet, la cyclisation se fait dans l’hydroxyde de sodium en présence d’un mélange (eau-éthanol), cette réaction donne l’intermédiaire quinoxalin-2-on-4-oxyde 121 qui est ensuite réduit par le bisulfite de sodium.[3] (Schéma 43).

Schéma 43

Après avoir rapporté des exemples qui illustrent la synthèse des deux quinoxalines, nous indiquons qu’il existe d’autres travaux où la 3-méthylquinoxaline[4-6] et la 3-phénylquinoxaline[7-10] ont été préparées séparément chacune avec ses dérivés.

Pour notre part, nous avons choisi la méthode de Krishnan[11] pour préparer les deux quinoxalines étudiées, et ceci en suivant deux voies :

Voie 1 : faire agiter l’o-phénylènediamine 1 avec l’acide pyruvique 2 dissous dans l’eau à température ambiante pendant 10 minutes pour obtenir la 3-méthylquinoxaline, ou avec l’acide glyoxalique 2, dans les mêmes conditions, pour obtenir la 3-phénylquinoxaline.

Voie 2 : faire agiter l’o-phénylènediamine 1 avec le pyruvate d’éthyle 2 dissous dans un mélange H2O-HCl à température ambiante pendant 15 minutes pour obtenir la

3-méthylquinoxaline, ou avec le phénylglyoxalate d’éthyle 2 dans les mêmes conditions pour obtenir la 3-phénylquinoxaline selon le schéma suivant :

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De même, nous avons préparé la 6,7-dichloro-3-méthylquinoxaline 3c par les deux méthodes citées précédemment en partant de la 4,5-dichloro-o-phénylènediamine 122 (Schéma 45).

Schéma 45

D’autre part, nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse de la 3-phénylquinoxalin-2-one qui consiste à faire réagir l’o-phénylènediamine avec l’acide glyoxalique ou le phénylglyoxalate d’éthyle dans l’éthanol, à température ambiante pendant 30 minutes, ou au reflux de l’éthanol pendant seulement 5 minutes, la 3-phénylquinoxaline précipite ensuite sous forme de cristaux jaunes (Schéma 46).

Schéma 46

Les structures des composés 3a, 3b et 3c ont été élucidées grâce à la RMN1H, RMN13C, IR et spectrométrie de masse, nous étalons les résultats spectroscopiques de RMN et masse dans le tableau suivant:

(52)

Tableau 1: Données spectroscopiques des composés 3a, 3b et 3c.

Techniques Produits RMN1H (ppm) RMN13C (ppm) Spectrométrie de masse (FAB) 3a H1(s : 12.29), HAr (m : 7.23- 7.70), H[CH3](s : 2.40) Cq(132.1, 132.4, 155.4, 159.7), CH(115.7, 123.5, 128.3, 129.7), C3(21.0) M+1= 161 3b H1(s : 12.57), HAr (m : 7.33-8.32) Cq(154.6, 154.1, 135.6, 132.1, 132.0,), CH(130.3, 130.2, 2×129.2, 128.7, 2×127.8, 123.4, 115.1) M+1= 223 3c H1(s : 12.47), HAr (s: 7.96, s: 7.43), H[CH3] (s : 2.40) Cq(125.2,131.6, 131.7, 132.4, 155.0, 162.0), CH(129.4, 116.7), C3(21.1) M+1= 229

La figure suivante présente les spectres RMN1H et RMN13C de la quinoxaline 3b :

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 9.30 0.90 DMSO-d6 Eau 1 2 .5 6 8 8 .3 1 9 8 .3 1 4 8 .2 9 7 8 .2 8 7 7 .5 4 1 7 .5 0 9 7 .5 0 3 7 .4 9 2 7 .4 8 5 7 .4 7 1 7 .3 5 2 7 .3 2 6 3 .3 2 8 2 .5 0 0 N N H O

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Synthèse et réactivité de la quinoxaline 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 DMSO-d6 1 5 4 .5 7 6 1 5 4 .1 0 7 1 3 5 .6 1 0 1 3 2 .0 6 5 1 3 1 .9 9 6 1 3 0 .2 7 7 1 3 0 .1 6 0 1 2 9 .1 7 4 1 2 8 .7 3 4 1 2 7 .8 2 6 1 2 3 .3 5 3 1 1 5 .0 9 1 4 0 .3 4 0 4 0 .0 6 7 3 9 .7 9 3 3 9 .5 1 0 3 9 .2 3 7 3 8 .9 5 3 3 8 .6 8 0 N N H O 155 150 145 140 135 130 125 120 115 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 5 4 .5 7 6 1 5 4 .1 0 7 1 3 5 .6 1 0 1 3 2 .0 6 5 1 3 1 .9 9 6 1 3 0 .2 7 7 1 3 0 .1 6 0 1 2 9 .1 7 4 1 2 8 .7 3 4 1 2 7 .8 2 6 1 2 3 .3 5 3 1 1 5 .0 9 1 N N H O

(54)

2. Réactivité de la 3-phénylquinoxaline 2.1. Alkylation de la 3-phénylquinoxaline

Dans notre laboratoire, nous avons rapporté plusieurs alkylations de différentes quinoxalines; citons l’exemple de l’alkylation de la 3-(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxo-quinoxaline 123 établie par Ferfra et al.[12] La réaction effectuée dans les conditions de la catalyse par transfert de phase, solide-liquide, montre que le résultat dépend de la nature de l’agent d’alkylation utilisé. Ainsi, si les halogénures d’alkyle réagissent préférentiellement sur le carbone énaminique, le sulfate de méthyle affecte exclusivement l’azote amidique (Schéma 47). N H N O OEt O N H N O OEt O N H N O OEt O N H N O OEt O R R H R CH₃ CTP RX (CH₃)₂SO₄ 123 124 125 126 Schéma 47

La quinoxaline-2,3-dione 127 a été alkylée par Mustaphi[13] à l’aide de différents agents alkylants dans les conditions de la catalyse par transfert de phase solide-liquide (Schéma 48).

(55)

Dans le cas où R = Allyle, l’auteur a obtenu un mélange de quinoxalines mono et dialkylée au niveau des azotes.

Dans un travail récent, Jarmoumi[14] a pu greffer des sucres sur la 3-méthylquinoxaline, et obtient deux produits : le N- et le O-alkylé (Figure 13).

Figure 13

Une façon d’augmenter la séléctivité de la réaction pour avoir un seul produit d’alkylation, consiste en la condensation de la o-méthylaminoaniline avec l’acide pyruvique dans l’éthanol à 50°C,[15] (Schéma 49).

Schéma 49

Pour l’alkylation de la 3-phénylquinoxaline, nous avons opté pour l’alkylation dans les conditions de la catalyse par transfert de phase solide-liquide. Pour ceci, nous avons utilisé

(56)

plusieurs agents alkylants et dans tous les cas nous obtenons exclusivement le produit N-alkylé à cause probablement de la gêne stérique produite par la libre rotation du groupement phényle en position 3 (Schéma 50).

Schéma 50

Les structures des dérivés alkylés de la 3-phénylquinoxaline ont été identifiées grâce à la RMN1H, RMN13C, IR et la spectroscopie de masse. Nous rapportons dans le tableau suivant les données spectrales de RMN 1H des fonctions alkyles des produits 134a-g :

Tableau 2: Données spectrales de RMN1H des fonctions alkyles des composés 135a-g.

Produit Groupe alkyle Données spectrales de RMN1H correspondantes 134a -CH3 3.80 (s, 3H, CH3) 134b -C2H5 4.43 (q, 2H, NCH2, 3J=7,2 Hz); 1.46 (t, 3H, CH3, 3J = 7,2 Hz) 134c -CH2-C6H5 5.60 (s, 2H, NCH2) 134d -CH2-CH=CH2 6.03 (m, 2H, CH2); 5.29 (m, 1H, CH); 5.02 (m, 2H, NCH2) 134e -CH2-C≡CH 5.17 (s, 2H, NCH2); 2.34 (s, 1H) 134f -CH2-COOCH3 5.19 (s, 2H, NCH2); 3.73 (s, 3H, CH3) 134g -CH2-COOCH2-CH3 5.17 (s, 2H, NCH2); 4.19 (q, 2H, CH2, 3 J =7 Hz); 1.23 (t, 3H, CH3, 3J = 7 Hz)

(57)

Nous observons dans l’analyse spectrale pour chaque composé l’apparition des signaux relatifs aux groupes méthylènes liés à l’atome d’azote en position 1, et la disparition du signal singulet dû au proton lié à l’azote dans le composé 3b attendu à 12.57 ppm.

L’analyse des spectres IR des produits 134a-g révèle la disparition de la bande NH de la 3-phénylquinoxalin-2-one, située à 3300 cm-1 et l’apparition de celles de différents groupes alkyles.

Outre l’analyse spectroscopique de RMN, une étude de diffraction aux rayons-X a confirmé les structures attribuées aux composés 134a (Figure 14), 134c (Figure 15), et 134d (Figure 16).

Figure 14 : ORTEP du composé 1-méthyl-3-phénylquinoxalin-2-one 134a

Le tableau suivant rassemble les données cristallographiques correspondantes :

Tableau 3: Données cristallographiques du composé 134a

Empirical formula C15 H12 N2 O

Formula weight _236.27 Temperature 193(2) K

Wavelength 0.71073 Å Crystal system, space group Monoclinic, P2(1)/n

Unit cell dimensions a = 16.3919(5) Å , α= 90° b = 7.0775(2) Å, β= 95.434(2)°.

c = 20.0214(6) Å, γ = 90° Volume 2312.32(12) Å3

(58)

Z, Calculated density _{8, 1.357 Mg/m}3

Absorption coefficient 0.087 mm-1 F(000) 992

Crystal size _{0.60 x 0.20 x 0.10 mm3} Theta range for data collection 5.15 to 26.37°.

Limiting indices -20≤h≤20 -8≤k≤8 -25≤l≤24 Reflections collected ₃₁₃₆₀ Completeness to theta = 26.37° 99.1%

Max. and min. transmission 0.9913 and 0.9496 Refinement method _{Full-matrix least-squares on F2} Data / restraints / parameters 4682 / 0 / 327

Goodness-of-fit on F2 1.012

Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0442, wR2 = 0.0937 R indices (all data) R1 = 0.0812, wR2 = 0.1099 Largest diff. peak and hole _{0.227 and -0.173 e.Å-3}

Figure 15 : ORTEP du composé 1-benzyl-3-phénylquinoxalin-2-one 134c

Nous regroupons dans le tableau ci-dessous les données cristallographiques du produit

134c :