Synthèse d’esters par diazotisation in situ d’alkylamines

Les composés diazoalcanes sont difficiles à synthétiser, car ceux-ci ne sont pas stables. La synthèse d’esters par diazotisation in situ des amines correspondantes permettrait de contourner le problème. L’utilisation d’amines aliphatiques a alors été testée dans nos conditions réactionnelles (Schéma 44). L’estérification du Sulindac avec l’éthylamine permet de produire le composé 158 avec un très bon rendement.

D’autres esters sont également obtenus avec de bons rendements comme l’ester butylique 159 ou encore 161. L’utilisation d’une amine portant une fonctionnalité NHBoc a été testée en batch. L’ester correspondant 160 a été isolé avec un rendement de 90%. La synthèse d’ester allylique fonctionne également dans ces conditions. Ce type d’ester est également intéressant pour ces propriétés uniques de déprotection dans des conditions de type Tsuji-Trost.

Schéma 44. Synthèse d’esters par diazotisation in situ d’alkylamines

Une réaction sur 50 mmol a également été réalisée pour la synthèse du nicotinate d’éthyle 163 en utilisant les conditions précédemment développées sur grande échelle (Équation 32). Le produit a été obtenu avec un rendement de 70% environ avec le Pr(ONO)2 ou l’i-AmONO.

Ce rendement un peu plus faible peut être expliqué par la formation du sous-produit 165 qui été observé dans cette réaction à hauteur de 10% (Équation 33). Ce produit provient de la décomposition du diazonium avec le THF pour former l’oxonium 164. Le carboxylate peut ensuite attaquer une des positions en alpha de l’oxygène pour former le produit 163 ou 164. L’utilisation de 2-MeTHF, plus encombré, pourrait limiter la formation d’un tel sous-produit.

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Par la suite, la synthèse d’esters à partir d’amines portées par des carbones secondaires a été testée. Les premiers tests se sont concentrés sur l’utilisation de l’isopropylamine. En effet, la synthèse des esters isopropylique est parfois compliquée dans les conditions classiques pour des raisons d’encombrement stérique. Par exemple, avec le substrat 166 après 4 jours de réaction à reflux avec 3 équivalents de HCl, un rendement de 53% a été obtenu (Équation 34).270 _{De la} même manière sur des substrats encombrés, seulement 3% de rendement a été rapporté pour le produit 169, et ce même en utilisant un acide fort comme H2SO4 (Équation 35).271

270 _{Trabbic, C. J.; Overmeyer, J. H.; Alexander, E. M.; Crissman, E. J.; Kvale, H. M.; Smith, M. A.; Erhardt, P.}

W.; Maltese, W. A. J. Med. Chem. 2015, 58, 2489-2512.

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Afin d’obtenir de bons rendements, il est souvent nécessaire d’activer l’acide ou l’alcool. L’utilisation d’agent de couplage de type carbodiimide est souvent necessaire. La synthèse à partir de bromure d’isopropyle et d’une base est également une voie de synthèse utilisée.

La réaction de diazotisation in situ de l’isopropylamine a été testée (Schéma 45). Un indole similaire à 166 a été testé dans un premier temps dans nos conditions. Le produit 170 a été obtenu avec un rendement de 51% en 20 min. Des alkylations de la partie indolique expliquent ce faible résultat. La réaction avec des acides encombrés produit l’ester désiré 171 avec un excellent rendement. Des rendements de 54% à 80% ont été obtenus pour les esters 172,

173 et 174. Le dérivé d’acide aminé 175 a été isolé avec un bon rendement. Il est difficile

d’imaginer ce type de substrat pouvant être synthétisé après 24 h à reflux en présence d’un acide fort.

Schéma 45. Synthèse d’isopropylesters par diazotisation in situ

D’autres amines portées par des carbones secondaires ont également été testées dans notre réaction, notamment des amines cycliques (Schéma 46). Dans la plupart des réactions, 4 équivalents d’amine ont été utilisés, car les intermédiaires formés pendant la réaction ont tendance à se dégrader de manière non productive. La réaction de la cyclopentylamine avec l’acide cinnamique permet de générer le produit 176 avec un bon rendement. Aucune cycloaddition n’a été observée malgré le fait que la double liaison soit déficiente en électrons. De la même manière, 177 a été isolé avec un rendement de 88%. La présence de la triple liaison ainsi que de la pyridine est bien tolérée. La réaction avec la 4-aminopipéridine permet de fournir le produit correspond avec un très bon rendement. La réaction peut également fonctionner avec des amines très encombrées comme en témoigne le produit 180.

Schéma 46. Synthèse d’esters par diazotisation in situ d’amines - disubstituées

Des cycles plus petits ont également été testés dans la réaction. Cependant, ces derniers ont tendance à s’ouvrir dans la réaction. Par exemple, la réaction avec la cyclopropylamine fournit un mélange d’esters allyliques et cyclopropyliques dans un ratio de 2 :1. Ce constat avait déjà été observé par le Pr. Nefedov en utilisant le composé diazoïque correspondant.272 _Un mélange de produits est également obtenu lorsque la cyclobutylamine est utilisée mais un rendement d’environ 50% est observé par RMN.273

Un exemple intramoléculaire a également été testé en utilisant notre système (Équation

36). Une des principales difficultés a été de trouver un système capable de solubiliser le produit

272 _{Tomilov, Y. V.; Okonnishnikova, G. P.; Shulishov, E. V.; Nefedov, O. M. Russ. Chem. Bull. 2004, 53, 671-}

675.

de départ. En utilisant le 1,3-propane diol comme solvant et un peu d’eau, il est possible de solubiliser le produit de départ. Après 16 h de réaction à 80 °C en présence de 4 équivalents de nitrites, la lactone 182 a été isolée avec un rendement de 65%.

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La méthodologie créée semble efficace avec de nombreuses amines. Il est ainsi possible de synthétiser des esters variés de manière rapide et efficace. Il est à noter que toutes les amines utilisées sont disponibles commercialement et ont été utilisées sans purification. De la même manière, la réaction est réalisée dans des solvants classiques sans se soucier d’être dans des conditions inertes. Le procédé ainsi développé est robuste et peut être utilisé sur plus grosse échelle. De plus, une excellente tolérance à de nombreux groupements fonctionnels a été observée. Certains substrats, potentiellement réactifs vis-à-vis des composés diazoïques, ont également été obtenus avec de bons rendements. Afin de déterminer le mécanisme exact de la réaction, des études ont été réalisées.