Introduction et mise en contexte

Au cours des vingt dernières années, plusieurs méthodes d’oléfination catalysées par des métaux de transition, à partir de composés diazoïques, ont été développées.104 _{Ces oléfinations} opèrent dans des conditions neutres et douces, avec des aldéhydes et des cétones, donnant la double liaison correspondante avec de bons rendements et de bonnes stéréosélectivités. Différents systèmes catalytiques utilisant du molybdène,105 _{du rhénium,}106 _{du ruthénium,}107,108 du fer109,110,111 _{ou du cobalt}112 _{ont été développés (Tableau II). Ces méthodologies utilisent le} diazoacétate d’éthyle (EDA, (16)) et des dérivés du phosphore, bien souvent la triphénylphosphine (PPh3). D’autres systèmes utilisent des composés diazoaryles générés à partir de l’hydrazine correspondante et utilisent des catalyseurs de fer113 _{ou de rhodium.}114 _Le mécanisme généralement avancé est la formation du carbène métallique puis le transfert de celui

104 _{Pour une revue, voir: Hu, Y.; Zhang, X. P. Top. Curr. Chem. 2012, 327, 147-162.} 105 _{Lu, X.; Fang, H.; Ni, Z. J. Organomet. Chem. 1989, 373, 77-84.}

106 _{Herrmann, W. A.; Wang, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1991, 30, 1641-1643.} 107 _{Fujimura, O.; Honma, T. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 625-626.}

108 _{Sun, W.; Yu, B.; Kühn, F. E. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1993-1996.}

109 _{Cheng, G.; Mirafzal, G. A.; Woo, L. K. Organometallics 2003, 22, 1468-1474.}

110 _{Zou, H.-B.; Yang, H.; Liu, Z.-Y.; Mahmood, M. H. R.; Mei, G.-Q.; Liu, H.-Y.; Chang, C.-K. Organometallics}

2015, 34, 2791-2795.

111 _{Tyagi, V.; Fasan, R. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 2512-2516.}

112 _{Lee, M.-Y.; Chen, Y.; Zhang, X. P. Organometallics 2003, 22, 4905-4909.}

113 _{Aggarwal, V. K.; Fulton, J. R.; Sheldon, C. G.; de Vicente, J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6034-6035.} 114 _{Zhu, S.; Liao, Y.; Zhu, S. Org. Lett. 2004, 6, 377-380.}

sur le composé phosphoré afin de créer un ylure. Ce dernier réagit par la suite avec le composé carbonylé pour donner la double liaison désirée.

Tableau II. Oléfination de l’aldéhyde cinnamique avec différents catalyseurs métalliques

Le groupe du Pr. Lebel a développé une réaction de méthylénation catalysée par divers métaux. Afin de créer l’unité CH2, ces méthodologies utilisent du TMS-diazométhane et de l’isopropanol (i-PrOH). Le TMS-diazométhane a été trouvé comme un équivalent plus sécuritaire à l’utilisation du diazométhane. Le premier système développé par V. Paquet utilise des catalyseurs de ruthénium ou de rhodium, principalement le catalyseur de Wilkinson : RhCl(PPh3)3. Cette réaction donne de très bons rendements et chimiosélectivité (Schéma 4).115 Par exemple, la méthylénation du composé 18, dans les conditions développées, se fait avec une très bonne chimiosélectivité envers les aldéhydes. La même réaction avec une réaction de Wittig classique donne le composé désiré à hauteur 59% de rendement et environ 15 à 20% de produits de diméthylénation.116 _{De la même manière, la réaction tolère la présence de nombreux} groupements fonctionnels tels que des époxydes, des acétals ou des alcools libres.

115 _{Lebel, H.; Paquet, V.; Proulx, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2887-2890.} 116 _{Lebel, H.; Paquet, V. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 320-328.}

Schéma 4. Étendue réactionnelle de la méthylénation catalysée par RhCl(PPh3)3

Les conditions non basiques permettent une bonne conservation de l’excès énantiomérique avec des substrats énolisables (22 à 24). La méthylénation de cétones activées par des groupements CF3 est également possible dans les conditions développées.117 _En augmentant le nombre d’équivalents de réactifs et la température, la méthylénation de cétone non activée est également possible dans le dioxane à 60 °C.118 _{Par exemple, le produit 24 a été} obtenu avec un très bon rendement et une totale rétention de l’information chirale. Suite à ces travaux, M. Davi désireux de développer un système utilisant des métaux plus abondants et dont le prix est moins élevé, a développé une méthylénation avec des catalyseurs de cuivre. L’utilisation de sels de cuivre ou de complexes carbènes N-hétérocycliques (NHC) comme catalyseur a donné de très bons rendements.119 _{De plus, une bonne chimiosélectivité a également}

117 _{Lebel, H.; Paquet, V. Org. Lett. 2002, 4, 1671-1674.}

118 _{Lebel, H.; Guay, D.; Paquet, V.; Huard, K. Org. Lett. 2004, 6, 3047-3050.}

été observée avec ces catalyseurs.120 _{La réaction fonctionne aussi avec d’autres composés} diazoïques tels que l’EDA121 _{ou des diazo-aryles générés à partir d’hydrazone.} 122,123

L’intérêt de ce type de réaction est que la génération de l’ylure de phosphore se fait dans des conditions non basiques et exemptes de sels. De ce fait, les méthodologies de méthylénation développées dans le groupe du Pr. Lebel ont été appliquées en synthèse totale avec des substrats comportant des groupes fonctionnels sensibles.124,125 _{Par exemple, dans la synthèse totale du} steviol par le groupe du Pr. Baran, cette stratégie a été appliquée et a donné un bon résultat (Schéma 5).126

Schéma 5. Utilisation de la réaction de méthylénation en synthèse totale

D’autres conditions de type Wittig ont été testées, mais le produit désiré n’a pu être obtenu avec un bon rendement. La tolérance des groupements alcools constitue un avantage et évite de réaliser des protections supplémentaires. Il est intéressant de noter que les réactifs ont été introduits en grand excès. En effet, les solutions commerciales de TMS-diazométhane sont souvent contaminées avec des résidus de synthèse qui influent grandement sur la réaction. Ce constat avait déjà été observé par V. Paquet.127 _{De la même manière, suivant la pureté et la} concentration du TMS-diazométhane, les résultats peuvent fluctuer.

120 _{Lebel, H.; Davi, M.; Stoklosa, G. T. J. Org. Chem. 2008, 73, 6828-6830.} 121 _{Lebel, H.; Davi, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2352-2358.}

122 _{Sha, Q.; Ling, Y.; Wang, W.; Wei, Y. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2145-2150.} 123 _{Sha, Q.; Wei, Y. ChemCatChem 2014, 6, 131-134.}

124 _{Yang, Y.; Haskins, C. W.; Zhang, W.; Low, P. L.; Dai, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3922-3925.} 125 _{Akahori, Y.; Yamakoshi, H.; Hashimoto, S.; Nakamura, S. Org. Lett. 2014, 16, 2054-2057.}

126 _{Cherney, E. C.; Green, J. C.; Baran, P. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 9019-9022.}

127 _{Paquet, V. (2004), Développement et application d’une nouvelle méthodologie de méthylénation catalytique}

Comme vue durant cette brève introduction, la réaction de méthylénation présente de nombreux avantages. Cependant, l’utilisation et la manipulation d’un composé diazoïque peuvent présenter quelques risques, notamment sur grande échelle. De plus, le TMS- diazométhane est très toxique. Le développement de cette réaction en flux continu pourrait apporter un avantage considérable. La réaction est également exothermique, ce qui pourrait être contrôlé de manière adéquate en flux continu.

2.2. Méthylénation catalysée par le complexe de Wilkinson en