Méthode de purification en flux continu

Afin de pouvoir réaliser des réactions multiétapes, de nombreuses technologies ont été développées pour pouvoir réaliser différentes purifications en lignes.47 _{La méthode la plus} simple à mettre en place est l’utilisation de support solide pour pouvoir piéger les sous-produits de réaction ou les réactifs en excès.48 _{Il faut malgré tout veiller à la compatibilité chimique du} produit désiré avec le piège. Il existe de nombreux réactifs supportés sur polymères ou sur silices vendus commercialement, mais leur coût est parfois important. Cependant, les supports solides ont une capacité d’absorption et une durée limitée. Leurs utilisations dans des processus continus nécessitent la mise en œuvre de dispositifs pour pouvoir changer et régénérer les supports sans stopper le processus.

Il est difficile de faire des purifications par chromatographie en flux continu. Si le produit à éliminer n’élut pas du tout dans le solvant de réaction, il est possible d’utiliser une petite colonne de silice. Sinon cela devient beaucoup plus complexe dans un processus continu. La chromatographie sur lit tournant simulé (simulated moving bed (SMB) chromatography) permet

45 _{Acevedo, D.; Yang, X.; Mohammad, A.; Pavurala, N.; Wu, W.-L.; O’Connor, T. F.; Nagy, Z. K.; Cruz, C. N.}

Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 156-165.

46 _{Browne, D. L.; Wright, S.; Deadman, B. J.; Dunnage, S.; Baxendale, I. R.; Turner, R. M.; Ley, S. V. Rapid}

Commun. Mass Spectrom. 2012, 26, 1999-2010.

47 _{Seeberger, P. H. Nat. Chem. 2009, 1, 258-260.}

de séparer des mélanges de produits en flux continu.49,50 _{Ce système est efficace si le composé} à purifier est en tête ou fin de colonne, et si le mélange n’est pas trop complexe. Cette méthode complexe requiert beaucoup de matériel (colonnes, valves et pompe) et d’ingénieries (automatisation des valves et du système). Il est préférable d’utiliser un modèle commercial, mais il n’existe pas beaucoup de choix et ceux-ci sont assez couteux.

En laboratoire, s’il est possible d’enlever un sous-produit en phase aqueuse, il est commun d’utiliser une ampoule à décanter pour réaliser une purification. Il est possible de reproduire la même chose en flux continu. Une phase aqueuse peut être injectée dans un réacteur après une première réaction afin d’enlever les sous-produits. L’efficacité de l’extraction devrait être améliorée grâce au transfert de masse accru en flux continu. Il est ensuite possible d’isoler la phase organique par l'utilisation d’un séparateur de phase en continu (Figure 14).

Figure 14. Séparateur de phase a) à membrane b) par gravité

Les séparateurs de phase à membrane sont assez efficaces pour séparer des mélanges biphasiques et ne nécessitent pas de pompe supplémentaire. Leur principe est basé sur les différences d’affinité et de perméabilité de la membrane avec l’une des deux phases.51 _{Il est} nécessaire d’avoir une pression égale des deux côtés de la membrane pour assurer une bonne séparation.52 _{Il est donc préférable de les placer après le régulateur de pression. Si le système a} besoin de rester pressurisé, il est nécessaire d’utiliser des régulateurs de pression variable afin

49 _{O'Brien, A. G.; Horvath, Z.; Levesque, F.; Lee, J. W.; Seidel-Morgenstern, A.; Seeberger, P. H. Angew. Chem.,}

Int. Ed. 2012, 51, 7028-7030.

50 _{Pour une vidéo explicative de la SMB, voir: Introduction to SMB chromatography - Semba Biosciences}

tutorial https://www.youtube.com/watch?v=Harx2khTuEc.

51 _{Bannock, J. H.; Phillips, T. W.; Nightingale, A. M.; deMello, J. C. Anal. Methods 2013, 5, 4991-4998.} 52 _{Adamo, A.; Heider, P. L.; Weeranoppanant, N.; Jensen, K. F. Ind. Eng. Chem. Res. 2013, 52, 10802-10808.}

Pompe Pompe Membrane

de trouver le bon équilibre assurant une séparation optimum. Si une colonne de desséchant est placée à la sortie de la phase aqueuse, celle-là peut créer un différentiel de pression. Il existe des modèles commerciaux comme le Zaiput© _{liquid-liquid separator ou le FLLEX de Syrris}©_{. Il} existe des systèmes de filtration hors ligne, comme les séparateurs de phase Biotage®_{, qui ne} laissent passer que la phase organique, celle-ci peut être pompée de nouveau par la suite.33

Les séparateurs par gravité sont efficaces, mais nécessitent souvent d’utiliser une ou deux pompes supplémentaires pour s’assurer d’avoir un processus continu (Figure 14 b). Dans des systèmes fermés où les deux phases ont un débit identique, cela n’est pas nécessaire.53,54 Des systèmes automatisés utilisant une caméra et un logiciel permettent d’évacuer la phase aqueuse à mesure que le système se remplit.55 _{Sur petite échelle, la diffusion de la réaction dans} le volume mort du séparateur peut être problématique. Il est important de noter que l’efficacité de l’extraction d’un composé dépend essentiellement de son coefficient de partage entre les deux phases. Dans une ampoule d’addition, s’il est aisé de réaliser plusieurs lavages, cela devient beaucoup plus compliqué en flux continu.56,57

La distillation est une méthode très utile en laboratoire que ce soit pour purifier un composé ou évaporer des solvants. Quelques modules permettant d'évaporer des solvants en continu existent afin de pouvoir changer de solvant entre deux réactions.58 _{Le flux contenant le} produit et le solvant va passer à travers un tube de très petit diamètre (Figure 15). Ce petit tube est inséré dans un tube de diamètre plus gros, branché à une entrée d’air. À la sortie du petit

53 _{Day, C.; Saldarriaga, A.; Tilley, M.; Hunter, H.; Organ, M. G.; Wilson, D. J. Org. Process Res. Dev. 2016, 20,}

1738-1743.

54 _{O'Mahony, R. M.; Lynch, D.; Hayes, H. L. D.; Ní Thuama, E.; Donnellan, P.; Jones, R. C.; Glennon, B.;}

Collins, S. G.; Maguire, A. R. Eur. J. Org. Chem. 2017, 2017, 6533-6539.

55 _{O'Brien, M.; Koos, P.; Browne, D. L.; Ley, S. V. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 7031-7036.}

56 _{Peer, M.; Weeranoppanant, N.; Adamo, A.; Zhang, Y.; Jensen, K. F. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1677-}

1685.

57 _{Weeranoppanant, N.; Adamo, A.; Saparbaiuly, G.; Rose, E.; Fleury, C.; Schenkel, B.; Jensen, K. F. Ind. Eng.}

Chem. Res. 2017, 56, 4095-4103.

tuyau, le solvant est nébulisé par un courant d’azote dans une colonne chauffée afin de créer une évaporation.

Figure 15. Représentation d’un évaporateur de solvant en flux continu

L’air contenant le solvant est évacué par le haut de la colonne ne laissant que le produit en bas de la colonne. Une pompe supplémentaire est nécessaire pour retirer le produit de la colonne et de créer un processus continu. Il est possible de rajouter une entrée d’un solvant moins volatil avant l’évaporateur afin de procéder à un changement de solvant.