Synthèse des différents analogues

• Série (3-carboxy-2-uréido) thiophène

Nous avons tout d’abord conservé le motif (3-carboxy-2-uréido) thiophène et synthétisé différents analogues du composé 34 en modifiant le motif urée. Un premier analogue a été synthétisé en utilisant la N-méthyl propargylamine (mime de la chaine latérale N-éthyl benzylamine du composé sr 4321). Suivant la voie de synthèse décrite précédemment, la réaction entre le carbamate 1 et la N- méthyl propargylamine a conduit à la formation de l’uréido thiophène correspondant 35 avec un rendement de 73 %. Ce composé a ensuite été engagé dans la réaction de chimie click « one pot » en présence de bromo-éthyl benzène, d’iodure de cuivre et d’ascorbate de sodium. Cette dernière réaction a ainsi permis l’obtention du composé souhaité 36 avec un rendement de 72 % (Schéma 29).

Schéma 29 : Synthèse de l’analogue N-méthylé 36

Suivant la même voie de synthèse, un deuxième analogue a été synthétisé à partir de la dimethylbutyne amine. Le composé 38 a ainsi été obtenu en deux étapes à partir du carbamate 1 avec un rendement de global de 67 % (Schéma 30).

98 Schéma 30 : Synthèse de l’analogue gem-diméthyle 38

Afin d’introduire une variation supplémentaire, nous avons choisi de synthétiser l’analogue amide du composé 34. Le précurseur alcyne de cet analogue amide a été préparé à partir de l’acide 4- pentynoique et du 2-aminothiophene-3-carboxylate de méthyle selon la voie de synthèse décrite dans le schéma 30. Le composé 39 a ainsi été obtenu en deux étapes avec un rendement de 80 % (Schéma 31).

Schéma 31 : Synthèse du précurseur alcyne de l’analogue amide 39

Une fois synthétisé et purifié, ce composé 39 porteur de la fonction alcyne a été engagé dans la réaction de chimie clic « one pot » pour fournir le composé souhaité 40 avec un rendement de 72 % (Schéma 32).

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• Série (2-carboxy-3-uréido) thiophène

Similairement à ce qui avait été effectué en série (3-carboxy-2-uréido) thiophène, trois nouveaux analogues ont été synthétisés à partir du carbamate 4. Ces composés ont été préparés selon les voies de synthèses décrites précédemment en utilisant la propargylamine, la N-méthyl propargylamine et la diméthylbutyne amine. Les précurseurs alcynes ainsi que les produits obtenus après réaction de chimie click « one pot » avec le dérivé bromo-éthyl benzène sont présentés dans le tableau 7 ci- dessous.

Précurseur alcyne Produit final Rendement

sur 2 étapes

41 44 55 %

42 45 60 %

43 46 87 %

Tableau 7 : Analogues de la série (2-carboxy-3-uréido) thiophène

• Série (4-carboxy-3-uréido) thiophène

Deux analogues supplémentaires en série (4-carboxy-3-uréido) thiophène ont également été préparés à partir du carbamate 5. Comme précédemment, ces composés sont présentés ci-dessous (Tableau 8).

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Précurseur alcyne Produit final Rendement

sur 2 étapes

47 49 78 %

48 50 71 %

Tableau 8: Analogues de la série (4-carboxy-3-uréido) thiophène

• Série (2-carboxy-5-uréido) thiophène

Afin d’augmenter la diversité au niveau du squelette cyclique, nous avons également souhaité synthétiser de nouveaux composés appartenant à la série (2-carboxy-5-uréido) thiophène. Le 5- amino-2 thiophène carboxylate de méthyle n’étant pas commercial nous l’avons donc dans un premier temps synthétisé.

En s’appuyant sur la voie de synthèse développée par P.B. Dervan162_{, le 5-amino-2 thiophène}

carboxylate de méthyle 53 a été préparé en trois étapes à partir du 5-nitrothiophène-2- carboxaldehyde commercial avec un rendement de 37 % (Schéma 33).

L’oxydation de la fonction aldéhyde du composé de départ par une solution de NaO2Cl dans un

mélange Na2HPO4/H2O a permis d’obtenir l’acide correspondant avec un rendement de 80 %. Après

estérification de cette fonction acide par SOCl2 dans le méthanol, la réduction de groupement NO2

par le chlorure d’étain a conduit au 5-amino-2 thiophène carboxylate de méthyle souhaité 53.

Schéma 33 : Synthèse du 5-amino-2 thiophène carboxylate de méthyle 53

101 Une fois synthétisé, le composé 53 a été mis en présence de chloroformate de phényle afin d’obtenir le carbamate correspondant. Après 36 heures de réaction le carbamate 54 a ainsi pu être isolé et purifié. Contrairement aux autres carbamates, ce composé n’est pas stable et se dégrade très vite. Cette différence de stabilité pourrait être expliquée par la perte de la liaison hydrogène entre le carbonyle de l’ester et l’hydrogène de la fonction urée.

Bien qu’instable, ce composé a été engagé dans la réaction de formation de l’urée avec la dimethylbutyne amine. Cependant, la rudesse de nos conditions réactionnelles classiques (NEt3,

chauffage au reflux) n’a pas permis d’obtenir le produit souhaité et a conduit à la dégradation du carbamate. Nous avons alors réalisé cette réaction en absence de base et à température ambiante. Cependant, dans le méthanol ou dans le dichlorométhane, le carbamate n’a pas été converti en urée (Schéma 34). S H2N O O THF, TA 47 % S H N O O O O Cl O O H_{N S} O O O H N 53 54

Schéma 34 : Essai de synthèse d’analogues à partir du 5-amino-2 thiophène carboxylate de méthyle 53

Aux vues de ces résultats et de l’instabilité du carbamate formé, nous n’avons pas continué la synthèse de ce régioisomère.

• Série linéaire

Nous avons ensuite souhaité synthétiser différents analogues en série linéaire. Trois composés urées ont été préparés de façon classique à partir du carbamate 22 dérivant de la β alanine éthyl ester. Les trois précurseurs alcynes ainsi que les produits obtenus après réaction de chimie click « one pot » avec le dérivé bromo-éthyl benzène sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous.

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Précurseur alcyne Produit final Rendement

sur 2 étapes

55 58 55 %

56 59 60 %

57 60 87 %

Tableau 9: Analogues de la série linéaire

Toujours dans le but d’augmenter la diversité moléculaire, un analogue amide a également été préparé. Celui-ci a été synthétisé selon un schéma réactionnel différent du composé amide 40. Le précurseur alcyne 61 a été préparé en une étape par réaction de couplage entre la _β alanine éthyl ester et l’acide 4-pentynoique en présence de HBTU et de DIEA. Une fois synthétisé et purifié, ce composé a ensuite été engagé dans la réaction de cycloaddition 1,3 dipolaire de Huisgen catalysée au cuivre pour fournir l’analogue amide souhaité 62 avec un rendement de 31 % sur les deux étapes (Schéma 35).

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