Susceptibilité génétique :

Le système HLA est fortement lié à plusieurs maladies. Les gènes codant pour la protéine HLA-DQ2 du CMH de classe II sont exprimés chez près de 95% des patients atteints de maladie cœliaque, contre seulement 30% dans la population générale [17].

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L’hétérodimère DQ2 est formé d’une chaîne α codée par HLA-DQA1*0501 et d’une chaîne ß codée par HLA-DQB1*0201. Ces deux gènes sont en cis (quand ils sont présents sur le même chromosome parental) ou en trans (lorsqu’ils sont codés par les deux chromosomes parentaux). [18] Ce qui explique les associations préférentielles avec les haplotypes de susceptibilité HLA DR3 ou HLA DR5/DR7 respectivement. [19]

Figure 14: MC associée à HLA DQ2 [20]

Les malades restants (5 à 10 %) expriment l’hétérodimère HLA-DQ8, une molécule plus particulièrement associée au diabète type I[20], et dont les chaînes α et ß sont respectivement codées par HLA-DQA1*0301 et HLA-DQB1*0302. [18]

Le mécanisme par lequel les associations HLA prédisposent à la MC est que la molécule DQ(α1*0501, β1*0201) fixe de préférence un peptide issu de la gliadine et le présente via les cellules présentatrices d’antigènes (les lymphocytes B, les macrophages, et les cellules dendritiques) aux cellules T. [19]

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Par ailleurs, il y a une relation dose/effet entre les gènes et la MC. Les personnes homozygotes pour DQ2 ont un risque plus élevé de présenter une MC et lorsqu’elles sont malades, elles développent la maladie à un âge plus jeune et présentent des formes classiques ou sévères, avec des complications plus fréquentes : MC réfractaire (MCR) de type 2, et lymphome à cellules T.[18]

Un quart (25,5%) des patients avec SRI montre une homozygotie pour HLA-DQ2, mais seulement un cinquième (20,7%) des patients avec une MC non compliquée présente ce trait génétique.[17]Contrairement au SRI et à la MC non compliquée, les patients atteints d’une SRII présentent une homozygotie pour HLA-DQ2 dans 44,1% des cas.[17]

À l'instar de l'homozygotie HLA-DQ2, la variation génétique du gène de la myosine IXB (MYO9B), située sur le chromosome 19, a été présentée comme un facteur de risque possible du développement de la SRII et de LTAE, mais peut être un marqueur de maladie compliquée plutôt qu'une mutation causale.[21]

Dans la pratique quotidienne, lorsqu'un patient est considéré comme homozygote, il devrait suivre un RSG plus rigoureusement que ceux qui sont hétérozygotes en raison du risque de complications.[22]

Toutefois, il convient de noter qu'il s'agit d'une spéculation et que, dans une étude suédoise [23], l'association entre une mauvaise conformité et un risque accru d'un LTAE n'a pas pu être retrouvée.[24]

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2. Environnement :

a) Le gluten :

Le gluten (du latin, colle) est la masse protéique, élastique et visqueuse, restante après extraction de l’amidon du blé et par extension, d’autres graminées (seigle, orge...).[25]

Il’est formé de 2 composants, les prolamines et les gluténines, que l’on distingue selon leurs solubilité ou non dans l’alcool.

Les prolamines, solubles dans l’éthanol, sont la source de l’intolérance : pour le blé il s’agit des gliadines (α, γ/ß et ω), pour le seigle la sécaline et pour l’orge l’hordénine.

Les prolamines moins toxiques sont l’avénine contenue dans l’avoine suivie de la zénine dans le maïs. Deux séquences d’acides aminés sont particulièrement toxiques pour les cœliaques. Dans l’α-gliadine du blé, ces séquences sont présentes cinq fois.

Toxicité Type Teneur

Blé Elevée Gliadines 69 à 70% Seigle Elevée sécaline 30 à 50%

Orge Elevée Hordénine 50% Avoine Douteuse Avénine 16 à 20%

Maïs Faible Zénine 55% Riz faible Orzeénine 5%

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Les prolamines et les gluténines sont résistantes à la dégradation par les enzymes digestives naturelles et celles de la bordure en brosse. [18] Cela est dû à la structure atypique de l’acide aminé proline, qui est cyclique et gêne l’action des protéases.[26]

Les peptides résultant de cette digestion incomplète (peptides immunogènes) peuvent induire des réponses immunitaires adaptatives et innées. Les composants identifiés actuellement pour le blé sont : les gluténines de haute masse molaire et l’α-gliadine, avec plus particulièrement le peptide immunodominant 33-mer et le peptide non immunodominant 13-mer. [18]

Le peptide immunodominant 33-mer est un peptide de 33 acides aminées s’étendant des acides aminées 56 à 88 de l’α2-gliadine et contenant six copies chevauchantes de trois peptides présentables par la molécule HLA-DQ2. Ce peptide est absent des céréales qui ne sont pas responsables de la MC. Il est dit immunodominant parce qu’il est reconnu par les lymphocytes T de la quasi-totalité des patients, alors que d’autres peptides ne déclencheront une réponse que chez certains individus.[26]

Dans la MC, les peptides du gluten peuvent avoir accès à la lamina propria par l’intermédiaire de trois voies, les voies transcellulaires : directe (transcytose) et indirecte (rétrotranscytose), et la voie paracellulaire.

La transcytose par endocytose a été mise en évidence pour le peptide 33-mer et l’α2-gliadine. La rétrotranscytose via un récepteur de la transferrine a été mise en évidence pour les peptides 13-mer et 33-mer. Ces peptides sont ainsi couplés à des immunoglobulines A (IgA), sécrétées par les LB et transportées dans la lumière intestinale. Le complexe peptide intact/IgA est transloqué de façon anormale de la lumière vers le chorion par le récepteur de la transferrine

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(CD71) situé à l’apex des entérocytes des patients actifs et/ou présentant une carence martiale. Ces peptides intacts pourraient amplifier la réponse inflammatoire.[18]

La présentation des peptides par les molécules HLA de classe II fait normalement intervenir d’abord une endocytose par la cellule présentatrice d’antigène, avant l’apprêtement intracellulaire. Or, la molécule HLA-DQ2 semble présenter des particularités, qui permettent de contourner cette étape et d’obtenir un chargement directement depuis le milieu extracellulaire du peptide désamidé.[26]

La voie paracellulaire serait activée par la zonuline, impliqué dans la régulation des jonctions serrées, qui pourrait être en partie responsable de l’augmentation de la perméabilité intestinale observée lors des phases précoces de la MC, et pourrait expliquer l’augmentation significative de l’incidence de certaines maladies auto-immunes associées à la MC non traitée.[19]

b) Autres:

Les infections intestinales virales jouent également un rôle dans la pathogénie de la MC (adénovirus, rotavirus, qui augmenteraient l’expression d’HLA-DQ et la concentration de la transglutaminase tissulaire), ainsi que l’âge de l’introduction et la dose de gluten ingérée. [27]