LES PARABENES
9: Structures des principaux parabènes [29]
les plus couramment utilisés sont . Cependant, on trouve aussi l'isopropyl, l'isobutyl et le
benzylparaben qui ne sont pas détaillés dans le tableau du fait de leur faible emploi.
Propylparaben
Tab.2: Tableau récapitulatif des propriétés physico-chimiques des principaux parabènes [32].
R Methyl Ethyl Propyl Butyl
Masse Molaire (g.mol -1) 152,05 166,06 180,08 194,09 Point de fusion (°C) 131 116-118 96-98 68-69 Point d’ébullition (°C) 270-280 297-298 Solubilité dans l'eau à 25°C 0,25 % 0,17 % 0,05 % 0,02 % PKa 8,17 8,22 8,35 8,37 Apparence (à
25°C) Cristaux incolores sans odeur et sans goût
Leur solubilité dans l’eau étant assez faible,des solubilisants sont employés et parfois,notament en industrie alimentaire, les parabènes sont remplacés par leur sels.
La structure de ces molécules joue unrôle déterminant dans leurs propriétés physicochimiques, le méthyl et l’éthylparaben (parabènes « à chaîne courte ») sont beaucoup plus solubles que le propyl et butylparaben (parabènes « à chaîne longue »).
La structure des parabènes est stable dans l'air et présente une résistance accrue à l'hydrolyse quand la chaîne alkyl est longue. La température de fusion des parabènes est assez haute, cela permet de les utiliser dans des produits qui peuvent être placés à très forte chaleur sans les dénaturer [33].
1.3- Origine
Généralement synthétiques, les parabènes, dont le méthylparabène et le propylparabène notamment, existent à l’état naturel dans un certain nombre d’aliments tels la mûre, l’orge, la fraise, le cassis, la vanille, la carotte, la pêche, les haricots blancs, le pamplemousse ou l’oignon, ou encore dans des aliments préparés à partir de plantes (jus de raisin, vin blanc, vinaigre de vin...), les extraits de levure et certains fromages. On les trouve également dans les produits fabriqués par les abeilles (propolis, gelée royale...). Ils sont par ailleursnaturellement présents dans le corps humainet plus particulièrement chez la femme en tant que précurseur du coenzyme Q10 et peuvent être synthétisés parcertaines bactéries marines comme moyens de défense vis-à-vis d’autres microorganismes[34].
1.4- Action contre les micro-organismes
Les parabènes sont actifs vis-à-vis d’un grand nombre de microorganismes. Leur spectre d’action est très large :
– Bactéries: Bacillus cereus;Escherichia coli ; Streptococcuspyogenes; Staphylococcus aereus…
– Champignons : Aspergillus niger;Candidaalbicans ; Penicillium digitatum
Les bactéries à Gram positif (Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus…) sont plus sensibles queles bactéries à Gram négatif (Escherichia, Salmonella, Pseudomonas). Ils sont souvent employés en combinaison avec d'autres conservateurs comme des précurseurs duformaldéhyde, des isothiazolinones ou du phénoxyéthanol afin de compléter leur spectre d’action [35].
Leur solubilité dans l'eau décroît et leur pouvoir antibactérien augmente avec la longueur de leur chaîne alkyle. Ainsi, les méthyl et éthylparabènes, bien que présentant les plus faibles actions antimicrobiennes, sont les plus utilisés du fait de leur grande solubilité en phase aqueuse. En effet, les attaques microbiennes sont majoritaires dans cette phase [36, 37], c'est pourquoi, en formulation, l’onpréfère souvent utiliser une combinaison des différents parabens, à chaînes alkyles courtes et moyennes, plutôt qu'un seul. La protection de toutes les phases (aqueuse et huileuse) est ainsi assurée [38].
Le mécanisme d'action des parabènes sur les bactéries est de nos jours encore mal connu. Une étude réalisée par Nguyen en 2005[39] explique que les parabènes activeraient les canaux mécanosensibles des bactéries pour les détruire. Ces canaux correspondent à des "valves de sécurité" des bactéries qui leurs permettent de résister à un choc osmotique; lorsque la bactérie est brutalement plongée dans l'eau pure, un flux entrant d'eau provoque le gonflement de la cellule qui induit une augmentation de la tension membranaire de la cellule et provoque l'ouverture du canal. La sortie d'ions et de petites molécules permet une diminution de la tension et évite l'éclatement de la cellule. Lorsque les parabènes activent ces canaux, ceux-ci s'ouvrent anormalement et une partie du contenu cytoplasmique indispensable à la survie de la bactérie est expulsé. S’ensuit la lyse de la cellule.
Toutefois, ce mécanisme d'action ne fait pas l'unanimité .d'autres études proposent, d’autres mécanismes d’action tels que l'altération du système enzymatique ou la modification du système de reproduction des bactéries par dénaturation des acides nucléiques.
1.5- Utilisation des parabènes dans les cosmétiques
Les parabènes sont employés dans un grand nombre de produits cosmétiques pour leurs propriétés antifongiques et antimicrobiennes [36,39].
En 2006, ils étaient recensés dans 80 %des produits d’hygiène et de beauté toutes catégories, soit dans plus de 13 200 formulations [40].
Une étude menée en Espagne en 2009 sur 215 produits cosmétiques indique un taux de présence des parabènes de 99% dans des produits rinçables (crèmes et lotions) et de 77% dans des produits sans rinçage (démaquillants) [41].
D’une manière générale, l’on retrouve les parabènes dans les lotions et crèmes hydratantes pour le visage, le corps et les mains, les produits de maquillage et démaquillants, les crèmes et lotions de nuit, les shampooings et après-shampooings, les déodorants ou encore les crèmes solaires.
Une étude de Rastogi et al. en 2006 [40] a montré la présence majoritairement, dans les cosmétiques, du méthylparaben, puis de l’éthylparaben, du propylparaben, du butylparaben et enfin du benzylparaben.
Cette large utilisation des parabènes dans les produits cosmétiquess’explique par leurs nombreux avantages :
Faible toxicité générale,
Large spectre d'activité (sur les bactéries, levures, moisissures et champignons), Bonne stabilité chimique (vis-à-vis du pH et de la température),
Bonne tolérance : des études ont montré que les parabènes étaient relativement non irritants et non sensibilisants sur les peaux normales,
Propriétés organoleptiques remarquables et indispensables pour certaines formulations (inodores, incolores, insipides),
Biodégradabilité, Faible coût.
L’estimation de l’exposition via les cosmétiques n’a pas été finalisée, à ce jour, par le comité scientifique SCCS (ScientificCommittee on ConsumerSafety). La méthodologie classique d’estimation par la somme des expositions possibles par type de produits est discutée par Cowan-Ellsberry et Robison [42] en 2009. Les auteurs estiment l’exposition via les cosmétiques à 1,26 mg/kgpc/j, en considérant l’ensemble des parabènes et les fréquences d’utilisation des produits.
1.6- Pharmacocinétique 1.6.1- Absorption
• Voie orale
Dans la littérature, quatre espèces animales ont servi à l’étude toxicocinétique des parabènes (rat, chien, chat et lapin) [33].Les parabènes administrés par voie orale sont facilement absorbés à partir du tube gastro intestinal, la liaison ester est ensuite hydrolysée par les estérases hépatiques et rénales. Le faible nombre d’études réalisées chez l’Homme par voie orale montre des résultats similaires à ceux observés chez les animaux de laboratoire [43,44].
L’administration par voie orale de méthylparabène ou d’éthylparabène donne lieu à une absorption rapide, une métabolisation importante et rapide et une forte excrétion.
• Voie cutanée
Elle resterait le mode d’exposition principal pour les cosmétiques et produits de soins. L’industrie évalue à 17.76 g la quantité quotidienne utilisée par un adulte de produits cosmétiques contenant potentiellement des parabènes et à 378 mg pour les jeunes enfants
[45].
Il était convenu que l’absorption des parabènes à travers la peau était favorisée par l’augmentation de la longueur de la chaine alkyle qui augmente leur lipophilie [46,47]. Or, El Hussein et al.en 2007 ont étudié l’absorption des méthyl, éthyl, propyl et butyl parabènes in vitro sur peau humaine [48]. Une lotion commerciale contenant les quatre parabènes à différentes concentrations est appliquée pendant 24 h, les quatre parabènes diffusent d’autant mieux dans le fluide récepteur qu’ils sont peu lipophiles et que la chaîne est courte (méthyl, éthyl, propyl, butyl parabènes : 18 %, 14 %, 9 %, 2 %). En outre, l’absorption augmente avec des doses répétées Ces résultats rejoignent ceux obtenus par Pedersen et al.en 2007
[49],Nicoli et al.en 2008 [50], Thiagoet al.en2010 [51]et Aubert et al. en 2012[52].
L’influence des autres composants des cosmétiques doit également être mentionnée; ainsi, l’éthanol peut inhiber l’activité des estérases in vitro, augmenter la pénétration du méthyl parabène dans la peau de cobaye et induire la conversion par transestérification du méthyl parabène en butyl parabène [53].
De même, les parabènes sont souvent utilisés en association en raison de leur effet synergique antibactérien (par exemple méthyl et propyl). Caonet al.en2010 ont étudié le flux dermique de ces combinaisons dans un modèle in vitro d’oreille de porc [54]
.
Individuellement, la solubilité et la lipophilicité des molécules rendent compte de l’absorption transcutanée (méthyl parabène>éthyl parabène>propyl parabène>butyl parabène). La combinaison du propyl avec les autres parabènes réduit leur flux d’environ deux fois pour le méthyl et le butyl, et huit fois pour l’éthyl de manière probablement corellée à une rétention dans l’épiderme et le derme.1.6.2- Métabolisme
La quasi totalité de la dose de parabènes administrés par voie orale est transformée en 5 à 72 h en acide p-hydroxybenzoïque et conjugués par hydrolyse estérasique et conjugaison par les systèmes enzymatiques hépatiques et rénaux; jusqu’à 86 % du methylparaben est excrété dans l’urine 24h après son administration ; le métabolisme est rapide, des métabolites apparaissent au niveau urinaire trente minutes après l’ingestion des parabènes. Leur hydrolyse dans le foie ou dans les reins est totale, 100 % sont hydrolysés en trois minutes [55].
Les parabènes peuvent également subir une hydrolyse lors de leur administration par voie cutanée. Ainsi, Wooi et al. [56] et Seko et al.[57] rapportent que 70% du propylparaben appliqué sur la peau de rats est métabolisé. En employant du diisopropylfluorophosphate (inhibiteur d'estérase), ils constatent l'absence de métabolites actifs et montrent que les carboxyl estérases, présentes dans la peau et la graisse sous-cutanée, sont responsables de cette métabolisation. Le métabolisme au niveau cutané reste important, ce qui induirait une faible exposition systémique du consommateur. Cependant, une étude a montré que 40 % du methyl-paraben appliqué sur la peau d'un rat y pénétrait de manière intacte [58].
Une étude récente in vivo sur des volontaires humains indique quand à elle que moins de 1% d’une forte dose de butylparaben appliquée sur la peau était absorbée intacte par celle-ci [59]. La plupart des études toxicocinétiques par voie cutanée ont utilisé le rat comme modèle. Les données sont à utiliser avec précaution, en raison de la différence de métabolisme mise en évidence : L’hydrolyse au niveau de la peau humaine est 3 à 4 fois moins efficace que celle réalisée au niveau de la peau de rat. Par ailleurs, les estérases des deux espèces semblent avoir des spécificités de substrat différentes : les préparations de peaux de rat hydrolysent d’autant mieux les parabènes que la chaîne de l’ester est longue, alors que l‘hydrolyse par la peau humaine est meilleure sur les parabènes à chaîne courte [60,61].
1.6.3. Excrétion
Les métabolites obtenus par l'hydrolysation des parabènes sont excrétés par voie urinaire. Le métabolite majoritaire étant l'acide p-hydroxybenzoïque, on observe néanmoins d'autres métabolites tels que la glycine, l'acide glucuronique et certains acides sulfuriques conjugués.
Dans une série d’études chez le lapin, Tasukamotoet al.[62] ont suivi le devenir métabolique des parabènes administrés par gavage ; ceux-ci ne s’accumulent pas dans l’organisme, les métabolites majoritaires sont excrétés dans les urines par ordre décroissant :acidep-hydroxybenzoique libre (39%), glycine (15%), acide glucuronique et certains acides sulfuriques conjugués. L’excrétion urinaire est rapide, 86% des métabolites sont éliminés en 24h. Il s’avère que le taux d’excrétion urinaire de l'acide p-hydroxybenzoique diminue lorsque la longueur de la chaine alkyle augmente.