Sanofi-Aventis (Suisse) SA
Composition
Principe actif: zolpidemi tartras.
Excipients:
Comprimés à 6,25 mg: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A, hypromesllosum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, oxyde de fer rouge (E172), kalii hydrogenotartras, titanii dioxidum, macrogolum.
Comprimés à 12,5 mg: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A, hypromesllosum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, oxyde de fer jaune (E172), kalii hydrogenotartras, titanii dioxidum, macrogolum.
color: E132 (indigotine).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés à libération contrôlée à 6,25 mg et 12,5 mg de tartrate de zolpidem.
Indications/Possibilités d’emploi Traitement à court terme de l'insomnie.
Comme tous les hypnotiques, Stilnox CR ne doit être utilisé qu'en cas d'insomnie cliniquement significative.
Posologie/Mode d’emploi
Adultes: la posologie recommandée est de 1 comprimé à 12,5 mg par jour.
Le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.
Comme tous les hypnotiques, l’utilisation à long terme de zolpidem n’est pas recommandée.
Le traitement avec Stilnox CR doit être aussi bref que possible et ne devrait pas dépasser 4 semaines (phase d’arrêt progressif comprise) Toute prolongation du traitement ne doit avoir lieu qu’après une réévaluation stricte de l’état du patient, puisque le risque d’abus et de dépendance augmente avec la durée du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans tous les cas, la prise doit avoir lieu à distance du repas immédiatement avant le coucher ou lorsque l'on est déjà au lit, et ne doit pas dépasser 1 comprimé durant la même nuit. L'effet de Stilnox CR peut être ralenti et/ou réduit en cas de prise, pendant ou immédiatement après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
La dose par jour ne doit pas dépasser 12,5 mg.
Instructions posologiques particulières
Enfants: la tolérance et l'efficacité du zolpidem chez les patients pédiatriques en-dessous de l'âge de 18 ans n'ont pas été établies. C'est pourquoi le zolpidem ne doit pas être prescrit à cette population.
Sujets âgés (65 ans et plus), fragilisés: les sujets âgés ou fragilisés pouvant être particulièrement sensibles aux effets du zolpidem, la posologie recommandée est de 1 comprimé à 6,25 mg par jour.
Insuffisance hépatique: la clairance et le métabolisme du zolpidem étant diminués en cas d'insuffisance hépatique, il faut administrer le zolpidem à ces patients avec prudence. La dose initiale devrait être de 6,25 mg en cas d'insuffisance hépatique avec une prudence particulière pour les patients âgés.
2 Les comprimés doivent être avalés entiers.
Ils ne doivent pas être coupés, ni écrasés ou broyés en poudre.
Contre-indications
Le zolpidem est contre-indiqué chez les patients en cas de:
• hypersensibilité au zolpidem ou à l'un des excipients,
• syndrome d'apnée du sommeil,
• insuffisance respiratoire sévère et/ou aiguë,
• myasthénie grave,
• insuffisance hépatique sévère,
• intolérance au lactose.
Grossesse et allaitement: voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».
Mises en garde et précautions
Insuffisance respiratoire: Comme les hypnotiques sont connus pour diminuer la fonction respiratoire, des précautions doivent être prises si le zolpidem est prescrit à des patients ayant une fonction respiratoire altérée.
Insuffisance hépatique: Le zolpidem ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère car il est susceptible d'entraîner une encéphalopathie (voir
«Instructions posologiques particulières», «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Risques encourus en cas d'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines: L'utilisation concomitante de benzodiazépines, incluant le zolpidem avec des opioïdes peut engendrer sédation, détresse respiratoire, coma et décès. En raison de ces risques, limiter la prescription simultanée de benzodiazépines et d'opioïdes aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sont inadéquates.
En cas de prescription concomitante de zolpidem avec des opioïdes, prescrire les posologies efficaces les plus faibles pour une durée minimale du traitement et suivre étroitement les patients afin d'identifier tout signe ou symptôme de détresse respiratoire ou de sédation.
Patients pédiatriques: La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies en pédiatrie. Lors d'une étude sur 8 semaines chez des patients (de 6 à 17 ans) souffrant d'insomnie en association au trouble déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), les troubles psychiatriques et du système nerveux central comprenaient les effets indésirables émergents du traitement les plus fréquents observés avec le zolpidem en comparaison au placébo et incluaient vertiges (23,5%
vs. 1,5%), céphalées (12,5% vs. 9,2%) et hallucinations (7,4% vs. 0%).
Sujets âgés: Voir «Instructions posologiques particulières».
La cause de l'insomnie doit être identifiée autant que possible et les facteurs sous-jacents traités avant qu'un hypnotique soit prescrit.
La persistance de l'insomnie après 7 à 14 jours de traitement peut indiquer la présence d'une pathologie psychiatrique ou physique sous-jacente. En particulier, une dépression préexistante peut être révélée au cours d'un traitement par le zolpidem, l'insomnie pouvant être un symptôme témoin d'une dépression. L'état du patient devrait être réévalué soigneusement à intervalles réguliers.
Lors de la prescription d'hypnotiques, les prescripteurs doivent prendre en compte les éléments suivants:
3 intention de la psychose.
Amnésie: Les sédatifs/hypnotiques peuvent entraîner une amnésie antérograde. Elle survient le plus souvent quelques heures après la prise du produit. Par conséquent, il est conseillé de se mettre dans les conditions les plus favorables pour une durée de sommeil ininterrompue de 7 à 8 heures.
Dépression et tendance suicidaire: plusieurs études épidémiologiques ont montré une incidence accrue de suicides ou de tentatives de suicide chez les patients dépressifs ou non, traités par des benzodiazépines et autres hypnotiques (y compris le zolpidem). Aucun lien de causalité n’a été établi.
Les hypnotiques ne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la dépression. Bien qu'aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ou pharmacodynamique n'ait été démontrée avec les antidépresseurs ISRS (voir «Interactions»), comme pour les autres hypnotiques, le zolpidem ne doit être administré qu'avec prudence chez les patients présentant des symptômes de dépression. En raison d'un risque suicidaire accru, le nombre de boîtes prescrites doit être le plus faible possible pour éviter tout surdosage intentionnel.
Une dépression préexistante peut être révélée au cours d'un traitement par le zolpidem.
L'insomnie pouvant être le symptôme d'une dépression, le patient devra être réévalué si l'insomnie persiste.
Autres réactions paradoxales et de type psychiatrique: Des symptômes tels que: nervosité, insomnie exacerbée, agitation, irritabilité, agressivité, délire, colère, cauchemars, hallucinations, comportement anormal et autres troubles du comportement peuvent apparaître au cours de la prise de sédatifs/hypnotiques comme le zolpidem. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu. Ces symptômes sont plus susceptibles d'apparaître chez le sujet âgé.
Somnambulisme et comportements associés: Somnambulisme et comportements associés ont été rapportés par des patients qui avaient pris du zolpidem (Stilnox CR) ou des somnifères apparentés à cette préparation et n'étaient pas complètement réveillés. Parmi ces comportements, on peut citer le somnambulisme en conduisant, en préparant des repas et en mangeant, en téléphonant ou pendant des rapports sexuels, sans que les personnes concernées ne s'en souviennent (amnésie). Des cas isolés de comportement d'automutilation ont également été rapportés dans ce contexte. La prise d'alcool et d'autres dépresseurs du SNC ou substances d'action centrale semble accroître le risque de tels comportements en association avec le zolpidem (Stilnox CR). Le même principe s'applique en cas de prise de Stilnox CR à des doses supérieure à la dose maximale recommandée. Le traitement avec Stilnox CR doit être arrêté chez les patients rapportant de tels comportements (par exemple, le somnambulisme en conduisant) à cause du risque pour le patient et les autres personnes.
Troubles de l'appareil psychomoteur: Le risque de troubles de l'appareil psychomoteur, incluant des capacités réduites à la conduite, est augmenté si: zolpidem est pris moins de 7 à 8 heures avant de pratiquer des activités demandant une certaine vigilance, ou si zolpidem est co-administré avec un autre dépresseur du SNC, ou d'autres substances pouvant augmenter les taux sanguins de zolpidem.
Accoutumance: Une certaine perte d'efficacité par rapport aux effets hypnotiques des sédatifs/hypnotiques comme le zolpidem peut survenir au cours de l'utilisation répétée durant quelques semaines.
Dépendance: Bien que sans parenté chimique avec les benzodiazépines, le zolpidem (une imidazopyridine) agit sur le même complexe du récepteur GABA A. Jusqu'à ce que l'on dispose d'une plus ample expérience, les précautions suivantes sont de rigueur avec Stilnox CR en raison de l'apparition possible d'un phénomène de dépendance:
La prise de zolpidem peut mener à un abus ou à une dépendance physique et psychologique.
Ce risque augmente lors de prise prolongée, de doses élevées ou chez des patients
4
traités par Stilnox CR pour une période supérieur à 4 semaines. Le risque d’abus ou de dépendance est aussi important chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques, de dépendance alcoolique ou de toxicomanie. Stilnox CR devrait être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients ayant des antécédents ou soufrant d’alcoolisme et de toxicomanie.
Une fois que la dépendance physique s'est développée, l'arrêt brusque du traitement s'accompagne de symptômes de sevrage. Ils peuvent consister en maux de tête ou douleur musculaire, très forte anxiété et tension, nervosité, confusion et irritabilité. Dans les cas graves, les symptômes suivants peuvent se présenter: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations ou crises épileptiques.
Les symptômes de sevrage surviennent après brusque interruption et se limitent, dans les cas les plus bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, des angoisses, des maux de tête et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception, et dans de rares cas, délires et crises d'épilepsie peuvent se manifester.
Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après interruption de la thérapie.
Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les hypnotiques ne devraient être prescrits qu'après examen approfondi de l'indication, et être pris pour une période aussi brève que possible (en règle générale, pas au-delà de 4 semaines). La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n'est indiqué que chez certains patients, et son bénéfice, en comparaison des risques est moins évident.
Afin d'éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif, pendant lequel les doses seront réduites graduellement, est conseillé. Lors d'apparition de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.
Rebond d'insomnie: L'interruption d'un traitement hypnotique peut entraîner un rebond d'insomnie transitoire (réapparition de manière exagérée de l'insomnie initiale).
Somnolence: En raison de ses propriétés pharmacologiques, la prise de zolpidem peut entraîner une somnolence et diminuer le niveau de conscience, ce qui peut engendrer des chutes et par conséquent de graves blessures.
Il peut également s'accompagner d'autres symptômes comme: modification de l'humeur, anxiété et agitation («restlessness»).
Il est important que le patient soit informé de la possibilité de survenue de ces phénomènes de rebond, ce qui permettra de minimiser l'intensité de l'anxiété et des autres symptômes à l'arrêt du traitement.
En cas d'utilisation de sédatifs/hypnotiques à demi-vie courte, certains symptômes de sevrage peuvent survenir entre deux prises consécutives.
Syndrome du QT long: par mesure de précaution, le rapport bénéfice/risque du traitement par zolpidem chez les personnes atteintes du syndrome du QT long congénital, devrait être étudié attentivement.
Interactions Alcool
La prise simultanée d'alcool est déconseillée. Risque de majoration par l'alcool de l'effet sédatif.
Dépresseurs du système nerveux central
5
(neuroleptiques), hypnotiques, anxiolytiques/sédatifs, antidépresseurs, dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), analgésiques narcotiques, antiépileptiques, anesthésiques, antihistaminiques H1 sédatifs. L'association de zolpidem avec ces substances peut augmenter les effets de somnolence et de troubles psychomoteurs, incluant des capacités réduites à la conduite.
Néanmoins, dans le cas d'association avec la fluoxétine ou la sertraline, antidépresseurs ISRS, il est à remarquer que:
• avec la fluoxétine, aucune interaction cliniquement significative, que cela soit du point de vue pharmacocinétique ou pharmacodynamique, n'a été observée,
• avec la sertraline, la concentration maximale du zolpidem est significativement élevée et le Tmax diminué. Bien que cela n'ait pas été démontré sur le plan clinique, ces changements pourraient théoriquement accélérer l'effet hypnotique du zolpidem.
Lors de la prise d'analgésiques narcotiques, l'amplification de l'euphorie peut également faciliter l'apparition d'une dépendance psychologique.
Benzodiazépines et opioïdes: l'utilisation concomitante de benzodiazépines, incluant le zolpidem avec des opioïdes, augmente le risque de sédation, de détresse respiratoire, de coma et de décès en raison des effets additionnels dépresseurs sur le système nerveux central. Limiter le dosage et la durée du traitement chez les patients prenant simultanément des benzodiazépines et des opioïdes.
Inhibiteurs et inducteurs du CYP450
Les inhibiteurs du cytochrome P450 peuvent augmenter l'activité de certains hypnotiques comme le zolpidem. Le métabolisme du zolpidem chez l'homme dépend principalement de l'enzyme CYP450 3A4, avec la contribution de l'enzyme CYP450 1A2. L'effet pharmacodynamique du zolpidem est diminué lorsqu'il est administré avec un inducteur du CYP450 3A4 comme la rifampicine et le millepertuis. Le millepertuis peut diminuer les taux sanguins de zolpidem (diminution de 33,7% de la Cmax moyenne, et de 30% de l'AUC); la co-administration n'est donc pas recommandée.
Une étude d'interaction avec l'itraconazole, inhibiteur du CYP450 3A4, a été réalisée. Malgré une augmentation de 35% de l'AUC, aucune conséquence clinique n'a été observée. En conclusion, il n'est pas nécessaire de modifier la dose de zolpidem en présence de l'itraconazole.
L'adaptation en routine des doses de zolpidem n'est pas considérée comme nécessaire, mais l'administration concomitante de zolpidem et de kétoconazole peut entraîner l'augmentation des effets sédatifs. L'augmentation par un facteur de 1,83 de l'AUC a été observée.
Des études avec d'autres inhibiteurs du CYP450 3A ne sont pas disponibles.
Autres médicaments
La fluvoxamine et la ciprofloxacine peuvent augmenter les taux sanguins de zolpidem. Leur co-administration avec du zolpidem n'est donc pas recommandée.
Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée en cas d'administration concomitante de zolpidem avec la warfarine, la digoxine, la ranitidine ou la cimétidine.
Grossesse/Allaitement Grossesse
L’utilisation du Stilnox pendant la grossesse n’est pas recommandée.
Les études chez l’animal, avec zolpidem, n’ont pas mis en évidence de risque d’effet tératogène ou embryotoxique chez le fœtus.
6
Des cas de diminutions du mouvement fœtal et de la variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits après l'administration de benzodiazépines au cours du deuxième et/ou du troisième trimestre de grossesse.
Les données recueillies à partir des études de cohorte n’ont mis en évidence aucune malformation après l’exposition aux benzodiazépines (comme le zolpidem) au cours du premier trimestre de grossesse. Cependant dans certaines études de cas, une augmentation de l’incidence des fentes labiales et palatines a été observée.
L’administration du zolpidem pendant le dernier stade de grossesse ou lors de l'accouchement peuvent induire chez le nouveau-né une hypothermie, une hypotonie, des difficultés à s’alimenter et une dépression respiratoire modérée. Des cas de dépression respiratoire sévère chez les nouveau-nés ont été observés avec zolpidem.
De plus, les enfants de mères ayant pris des sédatifs/hypnotiques chroniquement en fin de grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique. L’enfant peut présenter des symptômes de sevrage, bien qu’aucun cas n’ait été signalé avec le zolpidem.
Si le zolpidem est prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être avertie de la nécessité de contacter son médecin pour interrompre le traitement en cas de grossesse planifiée ou si elle pense être enceinte.
Allaitement
Bien que le passage du zolpidem dans le lait maternel soit faible, ce produit ne doit pas être administré en cas d'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
La conduite de véhicules et l'utilisation de machines peut être rendue dangereuse, due aux réactions adverses suivantes, pouvant se manifester lors de la prise de zolpidem: risque de somnolence, temps de réactivité allongé, étourdissement, envie de dormir, vision trouble/floue, vigilance réduite, capacité réduite à conduire.
Afin de réduire ce risque et au vu de la durée d'action du médicament (voir
«Pharmacocinétique»), une nuit complète de sommeil (7-8 h) est recommandée.
De plus, l'administration concomitante de zolpidem avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC augmente le risque de tels effets. Les patients doivent être informés afin d'éviter la prise simultanée d'alcool ou d'autres substances psychoactives pendant leur traitement avec du zolpidem.
Le risque en liaison avec l'amnésie antérograde doit aussi être pris en compte.
Effets indésirables
Ils apparaissent en rapport avec la dose, particulièrement pour certains effets concernant le SNC. Comme recommandé dans le chapitre «Posologie/Mode d'emploi», il devrait en théorie y avoir moins d'effets indésirables si le zolpidem est pris immédiatement avant le coucher. Ils sont plus souvent observés chez les sujets âgés.
Les fréquences suivantes ont été utilisées: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100; <1/10), occasionnel (≥1/1000; <1/100); rare (≥1/10000; <1/1000), très rare (<1/10'000).
Les effets indésirables observés lors d'études cliniques dans le groupe recevant du zolpidem sous forme de comprimés à libération contrôlée ayant une plus grande incidence que dans le groupe recevant le placebo sont reportés ci-dessous.
Infections et infestations Fréquents: grippe.
7 externe, infection des voies respiratoires supérieures.
Affections du système immunitaire Cas isolés: œdème angioneurotique.
Affections psychiatriques
Fréquents: anxiété, retard psychomoteur, désorientation.
Occasionnels: nervosité, agressivité, dépression, hallucination, apathie, boulimie, état confusionnel, dépersonnalisation, humeur déprimée, désinhibition, humeur euphorique, hallucinations visuelles, hallucinations hypnagogiques, changements d’humeur, cauchemars, symptômes de stress, somnambulisme (voir «Mises en garde et précautions: Somnambulisme et comportements associés»).
Rares: modification de la libido.
Très rares: illusion, dépendance (symptômes de sevrage ou effets rebond pouvant survenir après l’arrêt du traitement).
Cas isolés: colère, comportement inapproprié.
La plupart de ces effets psychiatriques indésirables sont liés à des réactions paradoxales.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées, somnolence diurne.
Fréquents: vertiges, troubles cognitifs tels que troubles de la mémoire (baisse de mémoire, amnésie, amnésie antérograde), perturbation de l’attention.
Occasionnels: troubles de la marche, hypoesthésie, paresthésies, ataxie, sensation de brûlure, vertige postural, dysgueusie, contractions musculaires involontaires, tremblements.
Rares: baisse de la vigilance, troubles de la démarche, trouble du langage.
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels.
Occasionnels: rougeur des yeux, vision trouble, perception de la profondeur visuelle altérée, asthénopie.
Affections de l’oreille et du labyrinthe Occasionnels: vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques Occasionnels: palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Occasionnels: toux, gorge sèche, irritation de la gorge.
Très rares: dépression respiratoire.
Affections gastro-intestinales Fréquents: nausée, constipation.
Occasionnels: vomissements, malaise abdominal, flatulence, selles fréquentes, reflux gastro-oesophagien.
Affections hépatobiliaires
Rares: bilirubinémie, hépatites sévères avec ictère, élévation des enzymes hépatiques, lésions hépatocellulaires, cholestatiques ou hépatiques mixtes.
8 Occasionnels: troubles de l’appétit.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption, urticaire, dermatite de contact, rides.
Affections musculo-squelettiques et systémique
Fréquents: myalgie, crampe musculaire, douleur au cou, mal au dos.
Occasionnels: arthralgie, faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires Occasionnels: dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysménorrhée, ménorragie, sécheresse vulvo-vaginale.
Troubles généraux Fréquents: fatigue.
Occasionnels: asthénie, malaise thoracique, sensation d’ivresse, maladie influenza-like, léthargie, douleur, pyrexie.
Rares: chute (principalement chez les patients âgés et lorsque le zolpidem n’est pas utilisé selon les recommandations).
Cas isolés: tolérance.
Investigations
Occasionnel: élévation de tension artérielle, augmentation de la température corporelle, accélération du rythme cardiaque.
Surdosage
Comme dans tous les surdosages, l'éventualité d'une poly-intoxication doit toujours être envisagée, car elle peut aggraver le pronostic.
Signes et symptômes
Au cours de surdosage avec le zolpidem seul ou associé à d'autres traitements dépresseurs du SNC (y compris l'alcool), des troubles de la conscience allant jusqu'au coma et une
Au cours de surdosage avec le zolpidem seul ou associé à d'autres traitements dépresseurs du SNC (y compris l'alcool), des troubles de la conscience allant jusqu'au coma et une