Stents avec revêtement

L’utilisation d’un revêtement protecteur permet de modifier les propriétés de surface (composition chimique, rugosité, etc.) d’un stent en permettant un meilleur contrôle des interactions stent/milieu physiologique tout en conservant les propriétés de cœur du matériau. Afin d’effectuer le dépôt des revêtements, différentes techniques sont utilisées: les procédés de galvanisation [59], le trempage (dipping) [60, 61], la pulvérisation (sputtering) simple ou suivie par un bombardement ionique [59, 62, 63], ou encore les procédés plasma [64-68].

3.4.1. Types de revêtement

Les revêtements utilisés dans le cadre du recouvrement des stents peuvent être de quatre types (Tableau I.4) : inorganiques, polymères, matériaux poreux ou cellules endothéliales.

Catégorie de revêtement

Type de revêtement Références

Inorganique

Nitrure de titane (TiN) [69]

Carbone pyrolytique [70]

Carbone diamant [71-73]

Carbure de silicium (SiC) [74-76]

Or [77-81] Oxyde d’iridium [82-84] Polymères Polymères fluorocarbonés [85-86] Polyuréthane (PU) [87-89] Copolymères

(ex : PLGA5, PEVA6/PBMA7, styrène/b- isobutylène/b-styrène, etc.)

[14, 23, 90, 91] Polymères naturels

(phosporylcholine, acide hyaluronique, fibrine) [96-101]

Matériaux poreux Polyuréthane (PU) [103]

Oxyde d’aluminium [104]

Cellules

endothéliales - [106]

Tableau I.4: Matériaux utilisés pour le recouvrement des stents

Les céramiques, comme le nitrure de titane (TiN), ont une biocompatibilité limitée et ont tendance à se fissurer lors du déploiement du stent [69]. Le carbone pyrolytique [70], le carbone diamant (diamond-like carbon, DLC) dopé avec azote et oxygène [71-73] et les semi-conducteurs (par exemple : SiC:H) [74-76] sont caractérisés par une bonne biocompatibilité mais, comme dans le cas des céramiques, n’ont pas une élasticité suffisante pour suivre la déformation plastique du stent. Des recouvrements à base d’or ont également été testés. Ils présentent de bonnes propriétés de biocompatibilité et de radio-visibilité mais, en revanche, plusieurs études ont montré qu’ils ont tendance à augmenter les risques de thrombose et de resténose [77-81]. En ce qui concerne les revêtements à base d’oxyde d’iridium, leur majeur inconvénient est lié

5 _{PLGA : poly(acide lactique/acide glycolique).} 6 _{PEVA : poly(éthylène/vynil acétate).}

7

à leur tendance à former, lors des phénomènes de corrosion, du peroxyde d’oxygène, un produit qui peut être à la base de réponses inflammatoires de l’organisme [82-84].

Les revêtements polymères, en plus d’assurer une bonne protection contre la corrosion, présentent, par rapport aux revêtements cités précédemment, l’avantage de pouvoir être utilisés comme support pour le relargage de médicaments dans le corps afin de réduire le taux de complication clinique. C’est le cas des stents à relargage de médicaments (Drug Eluting Stents) [92-95]. Une diminution drastique des risques de resténose a été obtenue en utilisant des agents anti-proliférants, comme le Sirolimus et le Paclitaxel. Le premier est capable de prévenir la reproduction cellulaire sans causer la mort des cellules et, en plus, il possède des propriétés anti-inflammatoires [92,93]. Le Paclitaxel, en revanche, est capable d’inhiber l’hyperplasie néointimale8 [94]. Les anticoagulants, tels que l’héparine, peuvent également être utilisés afin de diminuer le risque de formation d’un thrombus [95]. Cependant, à l’heure actuelle, les effets à long terme de leur implantation ne sont pas encore répertoriés, principalement à cause de leur récente commercialisation. Un autre inconvénient est la possibilité que des fragments du polymère utilisé comme support pour les médicaments soient relargués dans l’organisme. Cela peut induire une réponse inflammatoire du système immunitaire [23]. Il est alors fondamental de développer des polymères présentant une stabilité optimale en milieu physiologique et d’excellentes propriétés de biocompatibilité et d’hémocompatibilité.

L’utilisation de recouvrements à base de polymères naturels, tels que la phosphorylcholine (phospholipide présent dans la composition de la membrane extérieure des globules rouges) [96,97], l’acide hyaluronique (glycosaminoglycane faisant partie des principaux composants de la matrice extracellulaire) [98, 99] ou la fibrine (protéine produite lors de la coagulation du sang) [100, 101], est une autre solution prometteuse. En effet, ces polymères facilitent l’endothélisation du dispositif et présentent un taux de réaction inflammatoire négligeable. L’ensemble de ces recherches a amené la FDA à approuver plusieurs types de stents (Tableau I.5) recouverts ou non [91, 102].

8 _{L’hyperplasie néointimale est un processus complexe qui entraîne le dysfonctionnement des cellules}

Dispositif Fabricant Matériau de fabrication

Type de revêtement Médicament

relargué Stents métalliques non recouverts

ACT-One® Progressive Angioplasty Systems (USA)

Nitinol - -

GFX® Applied Vascular Engineering (USA)

Acier inoxydable 316 - -

InFlow™ InFlow Dynamics

(Allemagne)

Acier inoxydable 316 - -

Multi-Link Vision™ Guidant (USA) Alliage Cr-Co (L-605) - -

NIRFLEX™ Medinol (Israël) Acier inoxydable 316L/or

- -

Palmaz-Schatz Cordis (USA) Acier inoxydable 316 - -

BeStent™ 2 Medtronic (USA) Acier inoxydable 316L

Stents métalliques recouverts (sans relargage de médicaments)

Liberté™Monorail™ Boston Scientific (USA) Acier inoxydable 316

Biodiv Ysio™ AS Biocompatible Cardiovascular (USA)

Acier inoxydable 316 Phosphorylcholine -

Rithron-XR™ Biotronik GmbH

(Allemagne)

Acier inoxydable 316 SiC amorphe -

Stents métalliques recouverts (avec relargage de médicaments)

CYPHER™ Cordis (USA) Acier inoxydable 316L

3 couches : 1) Parylène, 2) PEVA/PBMA + médicament, 3) PEVA/PBMA

Sirolimus TAXUS™

Express™

Boston Scientific (USA) Acier inoxydable 316L

Styrène-b-isobutylène-b-styrène Paclitaxel Endeavor® Medtronic (USA) Alliage Co-Cr Phosphorylcholine Zotoralimus Dexamet™ Abbott Laboratories (USA) Acier inoxydable

316L

Phosphorylcholine Dexamethasone

D’autres stratégies prometteuses prévoient l’utilisation de revêtements poreux ou le recouvrement de la surface des stents avec des cellules endothéliales. Dans le premier cas, la présence des pores dans le revêtement permet une meilleure endothélisiation du dispositif ainsi que le stockage de médicaments à relarguer progressivement dans le corps [103-105]. Les résultats obtenus par Kollum ont montré l’importance du contrôle de la taille des pores afin de mieux contrôler le relargage des médicaments au cours du temps [105]. En particulier, en réduisant la taille de pores, il est possible d’augmenter le temps de relargage des médicaments jusqu’à 30 jours après l’implantation du stent. Les travaux effectués par Van der Giessen ont été les premiers à envisager le recouvrement de la surface d’un stent avec des cellules endothéliales avant son implantation [106]. Les auteurs espèrent ainsi favoriser la prolifération et la différentiation des cellules ainsi que la production de facteurs de croissance afin de limiter les phénomènes de thrombose et d’hyperplasie néointimale. Cependant, une des limites actuelles de cette stratégie est la perte ou l’endommagement d’une partie des cellules lors de la procédure d’implantation et de déploiement du stent ou à cause des contraintes imposées par l’écoulement du flux sanguin.

3.4.2. Problématique des stents recouverts

Bien que les stents recouverts permettent une réduction du taux de resténose, des problèmes au niveau de l’adhérence à l’interface substrat/revêtement et de la cohésion des couches ont été mis en évidence après le déploiement d’un stent [40, 45, 107-110]. En particulier, des phénomènes de délamination ou la formation de fissures dans le dépôt peuvent avoir lieu (Figure I.7). Dans la plupart des cas, ces défaillances surviennent aux endroits courbés du stent à cause du taux élevé de déformation plastique à ces endroits. Ces défaillances peuvent avoir de graves conséquences pour le patient comme l’augmentation du risque de thrombose ou d’embolie, ou encore l’augmentation du risque de corrosion de la surface métallique.

Figure I.7: Délamination et fissuration d’un revêtement dans le cas

d’un stent recouvert [107]

Dans ce contexte, la FDA a publié un guide destiné aux industries productrices de stents dans lequel est établi le cahier des charges à respecter pour un revêtement d’un stent cardiovasculaire [111, 112]. Afin d’être efficace, le revêtement doit conserver toute son intégrité après les différentes phases de mise en place du stent et pendant toute sa durée d’utilisation. En effet, outre les contraintes et les déformations subies lors de son déploiement dans l’artère, le revêtement est également soumis au frottement sur le cathéter et sur les parois vasculaires lors du transport du stent du point d’insertion dans le corps jusqu’au site d’implantation, ainsi qu’à un contrainte de cisaillement imposée par l’écoulement pulsé du flux sanguin. Pour répondre à ces besoins, les revêtements doivent présenter, en plus d’une biocompatibilité élevée, des propriétés optimales de stabilité, d’adhérence, de durabilité et de résistance à la corrosion.