La description de la situation actuelle du dépistage est basée sur la revue de la littérature et sur un survol de certains sites Web. Elle est fournie à titre d’information contextuelle et non comme un intrant à l’évaluation de la pertinence du dépistage.
Une dizaine de pays européens offrent le dépistage néonatal du défaut de captation de la carnitine cellulaire (CUD) [Castilla-Rodriguez et al., 2017; Therrell et al., 2015; Lindner et al., 2011; Schulze et al., 2003]. Ailleurs dans le monde, le dépistage est notamment offert en Asie (Corée, Japon, Singapour et Taïwan), aux États-Unis et en Australie. Au Canada, la grande majorité des provinces et territoires offrent le dépistage néonatal sanguin du CUD dans le cadre de leur programme de dépistage20.
La décision d’implanter ou non le dépistage ne repose pas nécessairement sur une décision prise à la suite d’une revue systématique des données probantes
[Taylor-Phillips et al., 2018; ASHG/ACMG, 2000]. Quelques avis se prononçant sur la pertinence du dépistage néonatal du CUD ont été retracés. Ces avis peuvent inclure des prises de position par les autorités responsables du dépistage néonatal, par des associations professionnelles ou des agences d’évaluation des technologies. L’objectif de la présente section est de faire état des conclusions et des arguments trouvés dans ces avis, et non pas d’apprécier la qualité de la démarche évaluative qui a mené à ces prises de position.
Le tableau 8 résume les principaux enjeux soulevés par les organisations qui ont
recommandé l’inclusion du défaut de captation de la carnitine cellulaire au programme de dépistage. L’agence d’évaluation des technologies en santé de Galice (Espagne),
AVALIA-T, a évalué la pertinence du dépistage du CUD en 2015 [Cantero- Muñoz et Atienza-Merino, 2014]. Les auteurs ont mentionné que le pronostic à long terme des patients en traitement est favorable tant qu’ils adhèrent au traitement. Ils ont aussi rapporté que 4,6 % des faux positifs publiés par les programmes de dépistage étaient liés au niveau maternel de la carnitine. Bien que certains programmes de dépistage aient appliqué d’autres mesures pour réduire les faux positifs, comme d’autres marqueurs de dépistage ou la combinaison avec le dépistage urinaire, on constate un manque de données pour évaluer la performance de ces approches. Malgré le faible nombre d’études qui ont évalué l’efficacité du dépistage, la presque totalité des patients repérés par le dépistage néonatal décrit dans la littérature consultée étaient asymptomatiques.
Les patients n’avaient pas eu de décompensation métabolique ou de problèmes cardiaques, et seulement un patient avait un retard de développement majeur.
Cependant, l’absence de connaissances claires sur l’histoire naturelle de la maladie et sur la corrélation génotype-phénotype rend impossible la prédiction de l’évolution clinique de l’état des patients et le choix, ou non, de les traiter. Le dépistage de cas maternels est
20 L’information provient des sites Web des provinces et de communications personnelles avec des responsables de programme [AHS, 2019; Maritime Newborn Screening Program, 2018; Perinatal Services BC, 2018; CORD, 2015; NSO, 2014].
perçu comme un avantage indirect du dépistage néonatal du CUD. AVALIA-T ne prend pas une position claire à cet égard, mais le dépistage néonatal du CUD serait fait en Galice [Castilla-Rodriguez et al., 2017]. Plus récemment, la Haute Autorité de Santé (HAS) de France a pris position en faveur du dépistage du CUD, tout en mentionnant que la valeur seuil du marqueur C0 doit être clairement définie pour le dépistage et pour la reprise du test si l’apport de carnitine est considéré comme insuffisant [HAS, 2020].
Une revue externe conduite pour le United Kingdom National Screening Committee (UK NSC) a conclu que l’évolution clinique de la maladie est variable et qu’elle ne peut pas être prédite, qu’il y a un manque de suivi dans la plupart des études de programme et que, donc, des faux négatifs pourraient avoir été omis, des porteurs21 d’un seul variant génétique pathogène pourraient être repérés par le dépistage, et il y a des incertitudes quant à la nécessité de traiter tous les patients soumis au dépistage [UK NSC, 2014].
À la suite de ce rapport, le UK NSC n’a pas recommandé la mise en place du dépistage du défaut de captation de la carnitine cellulaire au Royaume-Uni22 [UK NSC, 2016].
La Nouvelle-Zélande a introduit le dépistage des défauts de l’oxydation des acides gras dans le cadre de l’expansion de son programme de dépistage par MS/MS en 2006.
En 2014, les scientifiques du groupe de dépistage de maladies métaboliques de Nouvelle-Zélande ont remarqué que la majorité des patients atteints du CUD étaient asymptomatiques et que le UK NSC n’avait pas recommandé le dépistage du CUD au Royaume-Uni. Ils ont demandé que la pertinence du dépistage de cette maladie soit réévaluée. À la suite d'une revue de la littérature, divers problèmes ont été reconnus. Il y avait peu de données prospectives concernant les patients atteints du CUD et, bien que cette maladie puisse être fatale, une majorité de patients étaient asymptomatiques.
Ils ont aussi remis en cause la performance du test en raison de la relation entre le niveau de carnitine libre chez le nouveau-né et chez la mère, de la faible sensibilité du test, lorsqu’il est effectué au cours des premiers jours de vie, du repérage de plusieurs cas maternels (mais pas tous) et de la faible valeur prédictive du test de dépistage. Par ailleurs, les faux positifs causent du stress inutile aux familles. Les membres du comité ont aussi émis des réserves par rapport au traitement. Bien que celui-ci soit considéré comme efficace, ils déplorent la faible adhésion au traitement des patients
asymptomatiques et ils sont préoccupés par les effets indésirables de ce traitement.
D’après eux, l’administration chronique de carnitine pourrait avoir un effet néfaste sur les mécanismes protecteurs compensatoires. Un arrêt brusque de la supplémentation en L-carnitine peut être fatal pour un patient. Un métabolite de la carnitine (triméthylamine-N-oxyde) produit par le microbiote intestinal pourrait entraîner des problèmes
cardiovasculaires et rénaux, et le traitement pourrait être associé à certains cancers.
Il n’y a pas d’essai randomisé contrôlé disponible concernant le défaut de captation de la
21 Les auteurs [UK NSC, 2014] rapportent des cas de porteurs. Une recension de cas hétérozygotes n’a pas été complétée ici, mais il est maintenant connu que des variants génétiques dans les régions non codantes du gène SLC22A5 pourraient ne pas être détectés au séquençage, mais pourraient avoir un rôle à jouer dans l’étiologie de la maladie [Frigeni et al., 2017; Yang et al., 2013].
22 Le UK NSC a fait des recommandations conjointes concernant le CUD et le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne très longue (VLCAD).
carnitine cellulaire, mais les experts néo-zélandais ont émis l’hypothèse que la mortalité et la morbidité liées au CUD seraient comparables avec et sans dépistage néonatal de la maladie [Wilson et al., 2019]. En 2017, le dépistage du CUD a été retiré du programme de dépistage puisque, à la lumière des éléments énoncés ci-dessus, celui-ci serait plus dommageable qu’avantageux pour les nouveau-nés et leur famille [Wilson et al., 2019;
NSU, 2017].
D’un autre côté, l’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) aux États-Unis et le Health Council of the Netherlands (HCN) aux Pays-Bas recommandent l’implantation du dépistage du CUD dans leurs programmes existants [HCN, 2015;
ACMG, 2006b]. Aux Pays-Bas, le CUD faisait partie des maladies qui étaient repérées comme maladies fortuites avant son implantation au programme de dépistage néonatal [HCN, 2015].
Tableau 8 Prises de position contre le dépistage néonatal populationnel du CUD Organisme (année) Pays Argumentaire contre le dépistage néonatal du CUD National Screening Unit
[Wilson et al., 2019;
NSU, 2017]
Nouvelle-Zélande
• Faible performance du test de dépistage.
– Nombre élevé de faux positifs;
– Identification de cas maternels.
• Absence de vrai cas détectés, détection de patients asymptomatiques.
• Effet néfaste du traitement à long terme.
Le dépistage du CUD a cessé le 16 juin 2017 [Wilson et al., 2019].
UK National Screening Committee
[UK NSC, 2016]*
Royaume-Uni
• Le manque de précision du test pour repérer les patients atteints.
• L’incapacité des tests disponibles à prédire la sévérité des cas, et la nécessité de traiter.
• Possibilité de faux négatifs.
[UK NSC, 2014].
* Évaluation combinée des défauts de l’oxydation des acides gras : CUD et déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne très longue (VLCADD)
Tableau 9 Prises de position en faveur du dépistage néonatal populationnel du CUD
Organisme Pays Arguments en faveur Enjeux spécifiques au dépistage HAS, 2020 France • Les résultats sont obtenus
en temps opportun et le traitement est très efficace s’il est administré avant que des lésions irréversibles ne se produisent.
• Détection chez l’enfant : permet de repérer des cas familiaux asymptomatiques et de les traiter pour éviter des cardiomyopathies.
• Nécessité de définir clairement un seuil du marqueur C0 pour le dépistage et pour la reprise du test si l’apport en carnitine est considéré comme insuffisant.
• Possibilité de faux positifs pour les nouveau-nés dont la mère est traitée par antibiotique contenant de l’acide pivalique.
• Absence de relation claire génotype-phénotype.
• Les prématurés devront être soumis au dépistage juste avant de quitter la maternité et non à la naissance.
HCN, 2015 Pays-Bas • CUD peut être efficacement traité.
• CUD était identifié comme maladie fortuite avant dans le programme de
dépistage.
• n.d.
INESSS, 2013 Canada
(Québec)
• Dépistage jugé pertinent à la suite d’une analyse de décision multicritère par la méthode EVIDEM.
• Recommandation d’inclure le CUD dans la deuxième vague d’implantation.
• Établissement d’un cadre relatif à la divulgation des résultats secondaires.
• Proportion des résultats faux positifs variable selon les algorithmes. d’un système de notation qui intègre des avis d’experts et des preuves scientifiques, le score obtenu pour cette EIM était supérieur au seuil choisi pour recommander le dépistage.
• Plusieurs marqueurs doivent être analysés dans le but de maximiser la spécificité et la sensibilité du test.
Acronyme : EVIDEM : Evidence and Value: Impact on DEcision Making.
Points saillants
Le dépistage néonatal du défaut de captation de la carnitine cellulaire est implanté dans plus d’une quinzaine de pays et dans la majorité des provinces canadiennes.
Sur le plan international, il n’y a pas d’unanimité, mais plusieurs organisations, autorités responsables du dépistage néonatal,
associations professionnelles ou agences d’évaluation des technologies, se sont prononcées en faveur ou en défaveur du dépistage néonatal du défaut de captation de la carnitine cellulaire.