Stabilisation de synapses glutamatergiques

Chez le rat adulte, la stabilisation de synapses glutamatergiques exubérantes sur des branches axonales collatérales résulte de la propagation, parmi les neurones de la formation hippocampique, d’activité paroxysmale induite par stimulation électrique répétée (Bains, Longacher, & Staley, 1999), par injection d'acide kainique (Wuarin & Dudek, 2001) ou par injection de pilocarpine (Esclapez, Hirsch, Ben-Ari, & Bernard, 1999). Or, l'organisation neuronale du cerveau immature favorise particulièrement la stabilisation de synapses glutamatergiques.

La région hippocampique CA3 du rat présente deux fois plus de synapses à P11 qu’à l’âge adulte, et l’émondage synaptique s'effectue normalement durant la seconde semaine post-natale (Swann, Pierson, Smith, & Lee, 1999). En plus de faire face à une densité synaptique élevée, l’activité paroxysmale se propageant dans le cerveau du rat durant les deux premières semaines post-natales rencontre un potentiel de stabilisation synaptique supérieur à celui du cerveau mature. La densité des récepteurs de type NMDA dans le cerveau du rat immature culmine durant la première semaine post-natale, et celle des récepteurs à l'acide aminométhylphosphonique (AMPA) est maximale autour de P10 (Sanchez & Jensen, 2001). Dans le CS du rat, l’expression des récepteurs de type NMDA augmente de P6 à P12, et dès P19, elle décline jusqu’au niveau observé chez l’adulte (Aamodt & Constantine-Paton, 1999). Il est d'autant plus probable que des convulsions hyperthermiques induites à P10 permettent la stabilisation de synapses glutamatergiques exubérantes dans le cortex visuel primaire du rat en développement, puisque l'expression des récepteurs de type NMDA dans cette structure est régulée par l’activité neuronale qui la parcourt. L’expression de récepteurs de type NMDA est inhibée par l’application locale d’un antagoniste à ce type de récepteurs (Aamodt & Constantine-Paton, 1999) et leur

surexpression est prolongée au-delà de la seconde semaine post-natale par une privation binoculaire de lumière imposée durant la première semaine post-natale (Fox, Henley, & Isaac, 1999).

Afin de constituer un récepteur glutamatergique de type NMDA, la sous-unité NR1 se combine à la sous-unité NR2, qui se présente sous différentes formes (NR2A-D) au cours du développement cérébral. Les sous-unités NR2B et NR2D s’expriment principalement dans le cerveau immature, sauf dans l’hippocampe, où la sous-unité NR2B est également présente chez le rat adulte (Aamodt & Constantine-Paton, 1999). La sous- unité NR2A s'exprime plutôt dans le cerveau mature. Chez le rat ayant subi des convulsions hyperthermiques à P10 avec une prédisposition par dysplasie corticale focale, une augmentation de 34% de l’expression de la sous-unité NR2B est notée à P20 dans l’hippocampe ipsilatéral à la lésion (Ouardouz, Lema, Awad, DiCristo, & Carmant, 2010). Il semble que cette surexpression de la sous-unité NR2B à P20 soit attribuable à la dysplasie corticale car, chez le rat ayant seulement subi cette lésion, l’expression de cette sous-unité dans l’hippocampe ipsilatéral à la dysplasie est de 40% supérieure à la normale. À P80, l’expression de la sous-unité NR2B est de retour à la normale chez le rat ayant subi des convulsions hyperthermiques avec prédisposition par dysplasie corticale (Awad, Chattopadhyaya, DiCristo, & Carmant, 2009). Cependant, une expression triple de la sous- unité NR2A est notée. Cette surexpression de la sous-unité NR2A est également rapportée chez les animaux ayant uniquement subi soit une dysplasie corticale ou des convulsions hyperthermiques.

La transition de la configuration caractéristique du cerveau immature (NR1-NR2B) à une configuration mature (NR1-NR2A) est régulée par l’activité neuronale évoquée (Cohen-Cory, 2002). Ceci peut expliquer la maturation anormale des récepteurs glutamatergiques dans l'hippocampe du rat suite à des convulsions hyperthermiques induites à P10 (Awad et al., 2009; Ouardouz et al., 2010). Aussi, une densité anormalement élevée de la sous-unité NR2B est observée dans le tissu hippocampique des patients atteints du SÉTM (Mathern et al., 1998). La privation précoce de lumière altère la transition de la configuration NR1-NR2B à la configuration NR1-NR2A dans le cortex visuel primaire du

rat, tandis qu’une expérience visuelle d’une heure suffit à l’initier (Fox et al., 1999; Quinlan, Philpot, Huganir, & Bear, 1999). L’injection de hautes doses de NMDA dans le CS du rat durant les seconde et troisième semaines post-natales prolonge également l’expression de la sous-unité NR2B (Aamodt & Constantine-Paton, 1999). Ces résultats suggèrent qu'une activité neuronale paroxysmale peut entraîner une maturation anormale de réseaux neuronaux glutamatergiques durant le développement du système visuel du rat.

La durée des potentiels post-synaptiques excitateurs (350 ms) induits par l’activation du complexe NR1-NR2B sur la membrane post-synaptique de neurones du CS (Hestrin, 1992) et du cortex visuel primaire (Carmignoto & Vicini, 1992) du rat est plus de trois fois supérieure à celle (100 ms) induite par l’activation du complexe NR1-NR2A (Fox et al., 1999). En permettant de forts courants calciques entrants (Aamodt & Constantine- Paton, 1999), l'activation du complexe NR1-NR2B accorde donc une grande excitabilité de la membrane post-synaptique, ce qui peut contribuer à l'altération des profils de réponse neuronale observée chez le rat ayant subi des convulsions hyperthermiques (Prévost, Costa, et al., 2010).

En permettant l’activation inappropriée de certains neurones pyramidaux, des synapses glutamatergiques exubérantes peuvent notamment altérer le rétrécissement de la taille des champs récepteurs ayant normalement lieu durant le développement du système visuel du rat (Binns & Salt, 1997). Cette hypothèse expliquerait alors les faibles fréquences spatiales optimales, de même que les larges bandes passantes spatiales observées chez le rat ayant subi des convulsions hyperthermiques (Prévost, Costa, et al., 2010). La stabilisation de synapses exubérantes suite à une activité neuronale paroxysmale résulte, entre autres, de la synthèse de facteurs trophiques, dont le BDNF, qui découle de l’activation de récepteurs de type NMDA (Chen et al., 2007). Le maintien de l’arbre dendritique des couches corticales II-III que promouvoit le BDNF (Gorski, Zeiler, Tamowski, & Jones, 2003) est quant à lui susceptible d’altérer la formation de colonnes corticales d’orientation. La stabilisation de synapses glutamatergiques exubérantes serait donc à l’origine d’un développement anormal des voies de traitement du stimulus visuel chez le rat ayant subi des convulsions hyperthermiques.