Mort d'interneurones GABAergiques et astrocytose

Une neurotransmission glumatergique excessive médiée par les récepteurs de type NMDA entraîne un puissant courant calcique entrant pouvant mener à la mort neuronale chez le rat (Choi, 1988; Orrenius, McConkey, Belloma, & Nicoterm, 1989). En effet, une concentration calcique intracellulaire élevée déclenche une cascade d’activation enzymatique de laquelle découlent des métabolites actifs et potentiellement toxiques. Le blocage de la sous-unité NR2A, mais pas de la sous-unité NR2B, de récepteurs glutamatergiques de type NMDA suffit à inhiber l’activité paroxysmale et la mort neuronale qui en résulte, telles qu’induites par stimulation électrique répétée ou infiltration de pilocarpine dans l'hippocampe du rat (Chen et al., 2007).

Le nombre de synapses GABAergiques dans l’hippocampe du rat est plus faible durant la première semaine post-natale qu'à l'âge adulte (Swann et al., 1999), et la densité de récepteurs GABAergiques n’atteint son apogée qu’à P25 (Sanchez & Jensen, 2001). Or, une neurotransmission glutamatergique excessive induit une mort neuronale maximale entre P7 et P14 (Haberny et al., 2002). Une mort précipitée d’interneurones GABAergiques est néanmoins notée chez le rat adulte traité avec acide kainique ou pilocarpine (Hirsh et al., 1999), ce qui entraîne une suractivation et une hyperexcitabilité des neurones hippocampiques CA1 du rat (Cossart et al., 2001). Les synapses médiées par des récepteurs GABAA et survivant à cette activité paroxysmale ne présentent qu'une faible densité de vésicules présynaptiques, qu'une faible libération quantique de GABA lors de leur activation et n'induisent que de faibles potentiels post-synaptiques inhibiteurs aux neurones hippocampiques CA1 du rat (Hirsh et al., 1999). Une densité réduite de récepteurs GABAA est observée dans le tissu hippocampique des patients atteints du SÉTM (McDonald et al., 1991), de même qu’une faible libération pré-synaptique de GABA (During, Ryder, & Spencer, 1995). Si une dépression de mécanismes GABAergiques résulte de convulsions fébriles infantiles, cette condition semble se maintenir à travers le développement d’un SÉTM.

L’élimination précoce de synapses GABAergiques dans le cortex visuel primaire du rat ayant subi des convulsions hyperthermiques risque notamment d’altérer le rétrécissement de la taille des champs récepteurs survenant normalement durant le développement du système visuel de cette espèce (Binns & Salt, 1997). Chez le chat adulte, l’administration intracorticale de bicuculline augmente la bande passante spatiale des neurones pyramidaux du cortex visuel (Rose & Blakemore, 1974). Une augmentation de la réponse neuronale aux basses fréquences spatiales en résulte, ce qui diminue la valeur de la fréquence spatiale optimale (Vidyasagar & Mueller, 1994). Une telle dépression de mécanismes GABAergiques peut donc expliquer les faibles fréquences spatiales optimales obtenues dans le cortex visuel primaire du rat suite à des convulsions hyperthermiques, telles que rapportées dans le troisième article de cette thèse (Prévost, Costa, et al., 2010). La bicuculline induit également une réorganisation des régions excitatrice (ON) et inhibitrice (OFF) des champs récepteurs, modifie la dynamique temporelle des champs récepteurs (Lauritzen & Miller, 2003; Pernberg, Jirmann, & Eysel, 1998) et augmente la bande passante directionelle des neurones corticaux chez le chat adulte (Rose & Blakemore, 1974; Volgushev, Xing, Vidyasagar, & Creutzfeld, 1993). De tels effets sont cohérents avec les faibles fréquences temporelles optimales, de même qu'avec les larges bandes passantes temporelles et directionnelles rapportées dans le troisième article de cette thèse (Prévost, Costa, et al., 2010). Enfin, l’application locale de bicuculline abolit d’une part la saturation de l’amplitude des potentiels évoqués par des niveaux de contraste élevés, et d’autre part la diminution de la latence suivant normalement l’augmentation du contraste (Morrone et al., 1987). Une altération de la réponse au contraste, telle qu'observée dans le cortex visuel primaire du rat ayant subi des convulsions hyperthermiques (Prévost, Costa, et al., 2010), peut donc résulter de la dépression de mécanismes GABAergiques. Selon cette hypothèse, la mort d’interneurones inhibiteurs serait à l’origine d’un développement anormal de la voie visuelle magnocellulaire chez le rat ayant subi des convulsions hyperthermiques. Bien que l’apport des voies koniocellulaire et parvocellulaire aux profils de réponse des neurones corticaux de cette espèce ne soit pas clairement démontré, il est possible qu’une altération de ces voies visuelles en résulte également.

La mort neuronale découlant de convulsions hyperthermiques chez le rat prédisposé par une dysplasie corticale focale induit une astrocytose dans les tissus adjacents à la perte de neurones (Germano et al., 1996). Une prolifération et une hypertrophie des astrocytes sont également notées dans l’hippocampe, l’amygdale et le gyrus piriforme du rat ayant subi une stimulation électrique répétée de ces structures limbiques (Khurgel & Ivy, 1996). L’astrocytose post-lésionnelle est généralement considérée comme une réponse adaptative à la toxicité d’une neurotransmission glutamatergique excessive, puisque la recapture de ligands présents dans l’espace synaptique par les astrocytes permet d'y réduire la concentration de glutamate (Liang et al., 2008). Cependant, certains travaux (Tian et al., 2005) indiquent que les astrocytes peuvent au contraire favoriser la dépolarisation de la membrane post-synaptique de neurones hippocampiques CA1 du rat. L’activation de récepteurs glutamatergiques sur la membrane de ces cellules gliales induit une élévation de la concentration calcique intra-astrocytaire. Une libération de glutamate par les astrocytes en résulte, contribuant alors à une potentialisation de la neurotransmission glutamatergique. Une telle rétroaction par les astrocytes sur les membranes pré- et post-synaptiques impose une conception tripartite de la synapse afin d’expliquer une altération des profils de réponse des neurones corticaux du rat au stimulus visuel. La contribution des astrocytes à une potentialisation de réseaux neuronaux glutamatergiques risque d'être favorisée par les jonctions gap que ces cellules gliales entretiennent mutuellement et par les multiples neurones avec lesquels chaque astrocyte entretient des synapses (Rogawski, 2005).