Au moment d’être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité.
Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité.
J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admis(e) dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les moeurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.
J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.
Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j’y manque.
RESUME
Introduction : La trabectédine, traitement des sarcomes des tissus mous (STM) métastatiques, a
fait la preuve de son efficacité à partir de la deuxième ligne de traitement, mais avec une toxicité importante, notamment hématologique et plus particulièrement sous la forme de neutropénie. Cette toxicité incite le clinicien à diminuer la dose administrée et/ou augmenter l’intervalle entre deux doses de manière empirique. Le développement d’un outil avec une méthode quantitative d’adaptation de dose basée sur la modélisation mathématique pourrait être d’une grande utilité pour le clinicien. L’objectif de notre travail était de développer un modèle mathématique pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) décrivant l’évolution du taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) après administration de trabectédine selon le protocole d’administration standard, et de proposer, à partir de ce modèle, un schéma temporel d’administration optimisé permettant de réduire la toxicité hématologique liée à l’administration de la drogue.
Matériels et méthodes :
Dans un premier temps, les données rétrospectives de 39 patients, suivis et traités pour un STM métastatique dans notre centre d’avril 2008 à avril 2015 ont été recueillies. Une analyse statistique de contingence a été réalisée entre neutropénie ≤ grade 2, neutropénie de grade 3-4 et le sexe, l’âge, le performance status (PS)et le taux d’albumine. Ces variables étant prises en compte dans la pratique clinique pour adapter le schéma de dose, nous avons considéré de les intégrer au développement du modèle pour en améliorer la pertinence. Nous avons développé notre modèle PK/PD de population de l’effet de la trabectédine sur la granulopoïèse en implémentant le modèle PK/PD de Hing et al. existant. Nous avons estimé de nouveaux paramètres de population à l’aide du logiciel MONOLIX®. Les patients ont été séparés en deux groupes selon leur taux initial de PNN. Une analyse statistique de survie sans progression (SSP) dans notre cohorte a été réalisée pour comparer l’évolution des patients en fonction du taux initial de PNN.
Dans un deuxième temps, à partir du modèle PK/PD développé, nous avons construit en langage MATLAB® un algorithme de simulation de l’évolution du taux de PNN en fonction du protocole d’administration de la drogue, afin d’identifier un schéma de dose optimisé.
Résultats :
Nous avons implémenté et calibré le modèle de Hing et al. sur nos données. L’analyse statistique de contingence n’a retrouvé aucune corrélation entre neutropénie et les variables clinico-biologiques testées.
Les paramètres de population finaux du modèle étaient α (L/µg), β, β_circ0_cat2, γ, MTT (jours), ke0
(jour-1), circ0_pop, circ0_cat1 et circ0_cat2 (x109 /L), respectivement estimés à 0.859, 0.518, 1.15,
0.581, 5.5, 80, 3.24, 3.24 et 10.2. Notre modèle PK/PD final décrivait bien les données de taux de PNN à l’échelle individuelle. L’analyse statistique de SSP a montré qu’un taux initial de PNN élevé était de moins bon pronostic qu’un taux initial normal, confirmant la pertinence de la séparation de la population en deux groupes selon le taux initial de PNN pour l’estimation de ce paramètre.
Les simulations de notre modèle final ont permis de prédire l’évolution au cours du temps du taux de PNN pour le protocole de dose standard, et d’identifier un protocole de dose optimisé moins toxique, à dose totale équivalente : il consiste en trois injections du médicament à J1, J8 et J15 tous les 28 jours, respectivement de 0.65, 0.3 et 0.55 mg/m2.
Conclusion :
Nous avons réalisé, par le biais de la modélisation mathématique, une analyse descriptive et quantitative de l’effet de la trabectédine sur la granulopoïèse, et en avons déduit un protocole de dose optimisé moins toxique sur les PNN. Nous proposons donc un outil rationnel et objectif d’adaptation de dose pour guider le clinicien dans la gestion de la neutropénie induite par le médicament.
Mots-clés : sarcome - trabectédine - modélisation mathématique - toxicité - neutropénie - optimisation - schéma de dose.