HAL Id: dumas-01907660
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Développement d’un modèle mathématique décrivant la
toxicité de la trabectédine dans les sarcomes des tissus
mous métastatiques et optimisation du schéma de dose
Maeva Andriantsoa
To cite this version:
Maeva Andriantsoa. Développement d’un modèle mathématique décrivant la toxicité de la trabecté-dine dans les sarcomes des tissus mous métastatiques et optimisation du schéma de dose. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017. �dumas-01907660�
Développement d'un modèle mathématique décrivant la toxicité de la
trabectédine dans les sarcomes des tissus mous métastatiques et
optimisation du schéma de dose.
T H È S E
Présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
Le 3 Novembre 2017
Par Madame Maeva ANDRIANTSOA
Née le 28 décembre 1988 à Paris (75)
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
D.E.S. d' ONCOLOGIE Option ONCOLOGIE MÉDICALE
Membres du Jury de la Thèse :
Madame le Professeur DUFFAUD Florence
Président
Monsieur le Professeur SALAS Sébastien
Directeur
Monsieur le Professeur BERTUCCI François
Assesseur
Monsieur le Professeur BARBOLOSI Dominique
Assesseur
Développement d'un modèle mathématique décrivant la toxicité de la
trabectédine dans les sarcomes des tissus mous métastatiques et
optimisation du schéma de dose.
T H È S E
Présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
Le 3 Novembre 2017
Par Madame Maeva ANDRIANTSOA
Née le 28 décembre 1988 à Paris (75)
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
D.E.S. d' ONCOLOGIE Option ONCOLOGIE MÉDICALE
Membres du Jury de la Thèse :
Madame le Professeur DUFFAUD Florence
Président
Monsieur le Professeur SALAS Sébastien
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Monsieur le Professeur BERTUCCI François
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Monsieur le Professeur BARBOLOSI Dominique
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Mis à jour 16/11/2016
AIX-MARSEILLE UNIVERSITE
Président : Yvon BERLAND
FACULTE DE MEDECINE
Doyen : Georges LEONETTI
Vice-Doyen aux Affaires Générales : Patrick DESSI Vice-Doyen aux Professions Paramédicales : Philippe BERBIS
Assesseurs : * aux Etudes : Jean-Michel VITON
* à la Recherche : Jean-Louis MEGE
* aux Prospectives Hospitalo-Universitaires : Frédéric COLLART * aux Enseignements Hospitaliers : Patrick VILLANI
* à l’Unité Mixte de Formation Continue en Santé : Fabrice BARLESI
* pour le Secteur Nord : Stéphane BERDAH
* aux centres hospitaliers non universitaire : Jean-Noël ARGENSON
Chargés de mission : * 1er cycle : Jean-Marc DURAND et Marc BARTHET
* 2ème cycle : Marie-Aleth RICHARD
* 3eme cycle DES/DESC : Pierre-Edouard FOURNIER
* Licences-Masters-Doctorat : Pascal ADALIAN * DU-DIU : Véronique VITTON
* Stages Hospitaliers : Franck THUNY
* Sciences Humaines et Sociales : Pierre LE COZ
* Préparation à l’ECN : Aurélie DAUMAS
* Démographie Médicale et Filiarisation : Roland SAMBUC * Relations Internationales : Philippe PAROLA
* Etudiants : Arthur ESQUER
Responsable administratif :
* Déborah ROCCHICCIOLI
Chefs de service : * Communication : Laetitia DELOUIS
* Examens : Marie-Thérèse ZAMMIT * Intérieur : Joëlle FAVREGA
* Maintenance : Philippe KOCK * Scolarité : Christine GAUTHIER
DOYENS HONORAIRES
M. Yvon BERLAND M. André ALI CHERIF
Mis à jour 16/11/2016
PROFESSEURS HONORAIRES
MM AGOSTINI Serge MM GALLAIS Hervé
ALDIGHIERI René GAMERRE Marc
ALLIEZ Bernard GARCIN Michel
AQUARON Robert GARNIER Jean-Marc
ARGEME Maxime GAUTHIER André
ASSADOURIAN Robert GERARD Raymond
AUTILLO-TOUATI Amapola GEROLAMI-SANTANDREA André
BAILLE Yves GIUDICELLI Roger
BARDOT Jacques GIUDICELLI Sébastien
BARDOT André GOUDARD Alain
BERARD Pierre GOUIN François
BERGOIN Maurice GRISOLI François
BERNARD Dominique GROULIER Pierre
BERNARD Jean-Louis HADIDA/SAYAG Jacqueline
BERNARD Pierre-Marie HASSOUN Jacques
BERTRAND Edmond HEIM Marc
BISSET Jean-Pierre HOUEL Jean
BLANC Bernard HUGUET Jean-François
BLANC Jean-Louis JAQUET Philippe
BOLLINI Gérard JAMMES Yves
BONGRAND Pierre JOUVE Paulette
BONNEAU Henri JUHAN Claude
BONNOIT Jean JUIN Pierre
BORY Michel KAPHAN Gérard
BOURGEADE Augustin KASBARIAN Michel
BOUVENOT Gilles KLEISBAUER Jean-Pierre
BOUYALA Jean-Marie LACHARD Jean
BREMOND Georges LAFFARGUE Pierre
BRICOT René LEVY Samuel
BRUNET Christian LOUCHET Edmond
BUREAU Henri LOUIS René
CAMBOULIVES Jean LUCIANI Jean-Marie
CANNONI Maurice MAGALON Guy
CARTOUZOU Guy MAGNAN Jacques
CAU Pierre MALLAN- MANCINI Josette
CHAMLIAN Albert MALMEJAC Claude
CHARREL Michel MATTEI Jean François
CHOUX Maurice MERCIER Claude
CIANFARANI François METGE Paul
CLEMENT Robert MICHOTEY Georges
COMBALBERT André MILLET Yves
CONTE-DEVOLX Bernard MIRANDA François
CORRIOL Jacques MONFORT Gérard
COULANGE Christian MONGES André
DALMAS Henri MONGIN Maurice
DE MICO Philippe MONTIES Jean-Raoul
DEVIN Robert NAZARIAN Serge
DEVRED Philippe NICOLI René
DJIANE Pierre NOIRCLERC Michel
DONNET Vincent OLMER Michel
DUCASSOU Jacques OREHEK Jean
DUFOUR Michel PAPY Jean-Jacques
DUMON Henri PAULIN Raymond
FARNARIER Georges PELOUX Yves
Mis à jour 16/11/2016
FIECHI Marius PENE Pierre
FIGARELLA Jacques PIANA Lucien
FONTES Michel PICAUD Robert
FRANCOIS Georges PIGNOL Fernand
FUENTES Pierre POGGI Louis
GABRIEL Bernard POITOUT Dominique
GALINIER Louis PONCET Michel
MM POYEN Danièle PRIVAT Yvan QUILICHINI Francis RANQUE Jacques RANQUE Philippe RICHAUD Christian ROCHAT Hervé ROHNER Jean-Jacques ROUX Hubert ROUX Michel RUFO Marcel SAHEL José SALAMON Georges SALDUCCI Jacques SAN MARCO Jean-Louis SANKALE Marc SARACCO Jacques SARLES Jean-Claude SCHIANO Alain SCOTTO Jean-Claude SEBAHOUN Gérard SERMENT Gérard SERRATRICE Georges SOULAYROL René STAHL André TAMALET Jacques TARANGER-CHARPIN Colette THOMASSIN Jean-Marc UNAL Daniel VAGUE Philippe VAGUE/JUHAN Irène VANUXEM Paul VERVLOET Daniel VIALETTES Bernard VIGOUROUX Robert WEILLER Pierre-Jean
Mis à jour 16/11/2016
PROFESSEURS HONORIS CAUSA
1967
MM. les
Professeurs DADI (Italie)
CID DOS SANTOS (Portugal)
1974
MM. les
Professeurs MAC ILWAIN (Grande-Bretagne) T.A. LAMBO (Suisse)
1975
MM. les
Professeurs O. SWENSON (U.S.A.)
Lord J.WALTON of DETCHANT (Grande-Bretagne)
1976
MM. les
Professeurs P. FRANCHIMONT (Belgique) Z.J. BOWERS (U.S.A.)
1977
MM. les
Professeurs C. GAJDUSEK-Prix Nobel (U.S.A.) C.GIBBS (U.S.A.)
J. DACIE (Grande-Bretagne)
1978
M. le Président F. HOUPHOUET-BOIGNY (Côte d'Ivoire)
1980
MM. les
Professeurs A. MARGULIS (U.S.A.) R.D. ADAMS (U.S.A.)
1981
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Professeurs H. RAPPAPORT (U.S.A.) M. SCHOU (Danemark) M. AMENT (U.S.A.)
Sir A. HUXLEY (Grande-Bretagne) S. REFSUM (Norvège)
1982
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1985
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Professeurs S. MASSRY (U.S.A.) KLINSMANN (R.D.A.)
1986
MM. les
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T. MUNSAT (U.S.A.) LIANA BOLIS (Suisse) L.P. ROWLAND (U.S.A.)
1987
M. le Professeur P.J. DYCK (U.S.A.)
1988
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1989
M. le Professeur P. MUSTACCHI (U.S.A.)
1990
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Professeurs J.G. MC LEOD (Australie) J. PORTER (U.S.A.)
1991
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Professeurs J. Edward MC DADE (U.S.A.) W. BURGDORFER (U.S.A.)
1992
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T. YAMAMURO (Japon)
1994
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1995
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1998
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2001
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2003
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M. le Professeur M. DAKE (U.S.A.)
2005
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2006
M. le Professeur A. R. CASTANEDA (U.S.A.)
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M. le Professeur CARAYON Pierre 31/08/2016
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M. le Professeur RUFO Marcel 31/08/2016
M. le Professeur SEBAHOUN Gérard 31/08/2016
2014
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M. le Professeur PERAGUT Jean-Claude 31/08/2017 M. le Professeur WEILLER Pierre-Jean 31/08/2017
2015
M. le Professeur COULANGE Christian 31/08/2018 M. le Professeur COURAND François 31/08/2018
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M. le Professeur OLIVER Charles 31/08/2016
M. le Professeur VERVLOET Daniel 31/08/2016
2016
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M. le Professeur BRUNET Christian 31/08/2019
M. le Professeur CAU Pierre 31/08/2019
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M. le Professeur FAVRE Roger 31/08/2017
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M. le Professeur NAZARIAN Serge 31/08/2019
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M. le Professeur POITOUT Dominique 31/08/2019
M. le Professeur SEBAHOUN Gérard 31/08/2017
Mis à jour 16/11/2016
PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS
AGOSTINI FERRANDES Aubert CHARPIN Denis Surnombre GORINCOUR Guillaume
ALBANESE Jacques CHAUMOITRE Kathia GRANEL/REY Brigitte
ALESSANDRINI Pierre
Surnombre CHAUVEL Patrick Surnombre GRILLO Jean-Marie Surnombre
ALIMI Yves CHINOT Olivier GRIMAUD Jean-Charles
AMABILE Philippe CHOSSEGROS Cyrille GROB Jean-Jacques
AMBROSI Pierre CLAVERIE Jean-Michel Surnombre GUEDJ Eric
ARGENSON Jean-Noël COLLART Frédéric GUIEU Régis
ASTOUL Philippe COSTELLO Régis GUIS Sandrine
ATTARIAN Shahram COURBIERE Blandine GUYE Maxime
AUDOUIN Bertrand COWEN Didier GUYOT Laurent
AUFFRAY Jean-Pierre
Surnombre CRAVELLO Ludovic GUYS Jean-Michel
AUQUIER Pascal CUISSET Thomas HABIB Gilbert
AVIERINOS Jean-François CURVALE Georges HARDWIGSEN Jean
AZORIN Jean-Michel DA FONSECA David HARLE Jean-Robert
AZULAY Jean-Philippe DAHAN-ALCARAZ Laetitia HOFFART Louis
BAILLY Daniel DANIEL Laurent HOUVENAEGHEL Gilles
BARLESI Fabrice DARMON Patrice JACQUIER Alexis
BARLIER-SETTI Anne D'ERCOLE Claude JOLIVET/BADIER Monique
BARTHET Marc D'JOURNO Xavier JOUVE Jean-Luc
BARTOLI Jean-Michel DEHARO Jean-Claude KAPLANSKI Gilles
BARTOLI Michel DELARQUE Alain KARSENTY Gilles
BARTOLIN Robert Surnombre DELPERO Jean-Robert KERBAUL François
BARTOLOMEI Fabrice DENIS Danièle LAFFORGUE Pierre
BASTIDE Cyrille DESSEIN Alain Surnombre LANCON Christophe
BENSOUSSAN Laurent DESSI Patrick LA SCOLA Bernard
BERBIS Philippe DISDIER Patrick LAUGIER René
BERDAH Stéphane DODDOLI Christophe LAUNAY Franck
BERLAND Yvon DRANCOURT Michel LAVIEILLE Jean-Pierre
BERNARD Jean-Paul DUBUS Jean-Christophe LE CORROLLER Thomas
BEROUD Christophe DUFFAUD Florence LE TREUT Yves-Patrice Surnombre
BERTUCCI François DUFOUR Henry LECHEVALLIER Eric
BLAISE Didier DURAND Jean-Marc LEGRE Régis
BLIN Olivier DUSSOL Bertrand LEHUCHER-MICHEL Marie-Pascale
BLONDEL Benjamin ENJALBERT Alain LEONE Marc
BONIN/GUILLAUME Sylvie EUSEBIO Alexandre LEONETTI Georges
BONELLO Laurent FAKHRY Nicolas LEPIDI Hubert
BONNET Jean-Louis FAUGERE Gérard LEVY Nicolas
BOTTA Alain Surnombre FELICIAN Olivier MACE Loïc
BOTTA/FRIDLUND Danielle FENOLLAR Florence MAGNAN Pierre-Edouard
BOUBLI Léon FIGARELLA/BRANGER Dominique
MARANINCHI Dominique Surnombre
BOYER Laurent FLECHER Xavier MARTIN Claude Surnombre
BREGEON Fabienne FOURNIER Pierre-Edouard MATONTI Frédéric
BRETELLE Florence FRAISSE Alain Disponibilité MEGE Jean-Louis
BROUQUI Philippe FRANCES Yves Surnombre MERROT Thierry
BRUDER Nicolas FRANCESCHI Frédéric
METZLER/GUILLEMAIN Catherine
BRUE Thierry FUENTES Stéphane MEYER/DUTOUR Anne
BRUNET Philippe GABERT Jean MICCALEF/ROLL Joëlle
Mis à jour 16/11/2016
CARCOPINO-TUSOLI Xavier GARCIA Stéphane MICHEL Gérard
CASANOVA Dominique GARIBOLDI Vlad MICHELET Pierre
CASTINETTI Frédéric GAUDART Jean MILH Mathieu
CECCALDI Mathieu GENTILE Stéphanie MOAL Valérie
CHABOT Jean-Michel GERBEAUX Patrick MONCLA Anne
CHAGNAUD Christophe GEROLAMI/SANTANDREA René MORANGE Pierre-Emmanuel CHAMBOST Hervé GILBERT/ALESSI Marie-Christine MOULIN Guy
CHAMPSAUR Pierre GIORGI Roch MOUTARDIER Vincent
CHANEZ Pascal GIOVANNI Antoine MUNDLER Olivier
CHARAFFE-JAUFFRET
Emmanuelle GIRARD Nadine NAUDIN Jean
CHARREL Rémi GIRAUD/CHABROL Brigitte NICCOLI/SIRE Patricia
CHIARONI Jacques GONCALVES Anthony NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier
NICOLLAS Richard REYNAUD Rachel TAIEB David
OLIVE Daniel RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth THIRION Xavier
OUAFIK L'Houcine RIDINGS Bernard Surnombre THOMAS Pascal
PAGANELLI Franck ROCHE Pierre-Hugues THUNY Franck
PANUEL Michel ROCH Antoine TRIGLIA Jean-Michel
PAPAZIAN Laurent ROCHWERGER Richard TROPIANO Patrick
PAROLA Philippe ROLL Patrice TSIMARATOS Michel
PARRATTE Sébastien ROSSI Dominique TURRINI Olivier
PAUT Olivier ROSSI Pascal VALERO René
PELISSIER-ALICOT Anne-Laure ROUDIER Jean VEY Norbert
PELLETIER Jean SALAS Sébastien VIDAL Vincent
PETIT Philippe SAMBUC Roland VIENS Patrice
PHAM Thao SARLES Jacques VILLANI Patrick
PIARROUX Renaud SARLES/PHILIP Nicole VITON Jean-Michel
PIERCECCHI/MARTI
Marie-Dominique SASTRE Bernard Surnombre VITTON Véronique
PIQUET Philippe SCAVARDA Didier VIEHWEGER Heide Elke
PIRRO Nicolas SCHLEINITZ Nicolas VIVIER Eric
POINSO François SEBAG Frédéric XERRI Luc
POUGET Jean Surnombre SEITZ Jean-François
RACCAH Denis SERRATRICE Jacques
RAOULT Didier SIELEZNEFF Igor
REGIS Jean SIMON Nicolas
REYNAUD/GAUBERT Martine STEIN Andréas
PROFESSEUR DES UNIVERSITES
ADALIAN Pascal AGHABABIAN Valérie BELIN Pascal CHABANNON Christian CHABRIERE Eric FERON François LE COZ Pierre LEVASSEUR Anthony RANJEVA Jean-Philippe SOBOL Hagay
Mis à jour 16/11/2016
PROFESSEUR CERTIFIE
BRANDENBURGER Chantal
PRAG
TANTI-HARDOUIN Nicolas
PROFESSEUR ASSOCIE DE MEDECINE GENERALE A MI-TEMPS
FILIPPI Simon
PROFESSEUR ASSOCIE A TEMPS PARTIEL
ALTAVILLA Annagrazia BURKHART Gary
Mis à jour 16/11/2016
MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITE - PRATICIEN HOSPITALIER
ACHARD Vincent FABRE Alexandre MOTTOLA GHIGO Giovanna
ANDRE Nicolas FOUILLOUX Virginie NGUYEN PHONG Karine
ANGELAKIS Emmanouil FRERE Corinne NINOVE Laetitia
ATLAN Catherine GABORIT Bénédicte NOUGAIREDE Antoine
BACCINI Véronique GASTALDI Marguerite OUDIN Claire
BARTHELEMY Pierre GAUDY/MARQUESTE Caroline OVAERT Caroline
BARTOLI Christophe GELSI/BOYER Véronique PAULMYER/LACROIX Odile
BEGE Thierry GIUSIANO Bernard PERRIN Jeanne
BELIARD Sophie GIUSIANO COURCAMBECK Sophie RANQUE Stéphane
BERBIS Julie GOURIET Frédérique REY Marc
BERGE-LEFRANC Jean-Louis GRAILLON Thomas ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée
BEYER-BERJOT Laura GREILLIER Laurent ROBERT Philippe
BOUCRAUT Joseph GRISOLI Dominique SABATIER Renaud
BOULAMERY Audrey GUIDON Catherine SARI-MINODIER Irène
BOULLU/CIOCCA Sandrine HAUTIER/KRAHN Aurélie SARLON-BARTOLI Gabrielle
BUFFAT Christophe HRAIECH Sami SAVEANU Alexandru
CALAS/AILLAUD Marie-Françoise JOURDE CHICHE Noémie SECQ Véronique
CAMILLERI Serge KASPI-PEZZOLI Elise SOULA Gérard
CARRON Romain KRAHN Martin TOGA Caroline
CASSAGNE Carole L'OLLIVIER Coralie TOGA Isabelle
CHAUDET Hervé LABIT-BOUVIER Corinne TREBUCHON/DA FONSECA Agnès
COZE Carole LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina TROUSSE Delphine
DADOUN Frédéric (disponibilité) LAGIER Aude VALLI Marc
DALES Jean-Philippe LAGIER Jean-Christophe VELLY Lionel
DAUMAS Aurélie LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude VELY Frédéric
DEGEORGES/VITTE Joëlle LEVY/MOZZICONACCI Annie VION-DURY Jean
DEL VOLGO/GORI Marie-José LOOSVELD Marie ZATTARA/CANNONI Hélène
DELLIAUX Stéphane MANCINI Julien
DESPLAT/JEGO Sophie MARY Charles
DEVEZE Arnaud Disponibilité MASCAUX Céline
DUFOUR Jean-Charles MAUES DE PAULA André
EBBO Mikaël MILLION Matthieu
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES
(mono-appartenants)
ABU ZAINEH Mohammad DESNUES Benoît STEINBERG Jean-Guillaume
BARBACARU/PERLES T. A. LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise THOLLON Lionel
BERLAND/BENHAIM Caroline MARANINCHI Marie THIRION Sylvie
BERAUD/JUVEN Evelyne (retraite
octobre 2016) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky
BOUCAULT/GARROUSTE Françoise MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte
BOYER Sylvie POGGI Marjorie
DEGIOANNI/SALLE Anna RUEL Jérôme
MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES DE MEDECINE
GENERALE
Mis à jour 16/11/2016
MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE à MI-TEMPS
ADNOT Sébastien BARGIER Jacques BONNET Pierre-André CALVET-MONTREDON Céline GUIDA Pierre JANCZEWSKI Aurélie
MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE à MI-TEMPS
Mis à jour 16/11/2016
PROFESSEURS ET MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS PROFESSEURS ASSOCIES, MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (mono-appartenants)
ANATOMIE 4201 ANTHROPOLOGIE 20
CHAMPSAUR Pierre (PU-PH) ADALIAN Pascal (PR)
LE CORROLLER Thomas (PU-PH)
PIRRO Nicolas (PU-PH) DEGIOANNI/SALLE Anna (MCF)
LAGIER Aude (MCU-PH) BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE ; HYGIENE HOSPITALIERE 4501
THOLLON Lionel (MCF) (60ème section) CHARREL Rémi (PU PH)
DRANCOURT Michel (PU-PH) FENOLLAR Florence (PU-PH) FOURNIER Pierre-Edouard (PU-PH)
ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 4203 NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier (PU-PH) LA SCOLA Bernard (PU-PH)
CHARAFE/JAUFFRET Emmanuelle (PU-PH) RAOULT Didier (PU-PH)
DANIEL Laurent (PU-PH)
FIGARELLA/BRANGER Dominique (PU-PH) ANGELAKIS Emmanouil (MCU-PH)
GARCIA Stéphane (PU-PH) GOURIET Frédérique (MCU-PH)
XERRI Luc (PU-PH) NOUGAIREDE Antoine (MCU-PH)
NINOVE Laetitia (MCU-PH) DALES Jean-Philippe (MCU-PH)
GIUSIANO COURCAMBECK Sophie (MCU PH) CHABRIERE Eric (PR) (64ème section)
LABIT/BOUVIER Corinne (MCU-PH) LEVASSEUR Anthony (PR) (64ème section)
MAUES DE PAULA André (MCU-PH) DESNUES Benoit (MCF) ( 65ème section )
SECQ Véronique (MCU-PH) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky (MCF) (87ème section)
BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE 4401 ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE ;
MEDECINE URGENCE 4801 BARLIER/SETTI Anne (PU-PH)
ENJALBERT Alain (PU-PH)
ALBANESE Jacques (PU-PH) GABERT Jean (PU-PH)
AUFFRAY Jean-Pierre (PU-PH) Surnombre GUIEU Régis (PU-PH)
BRUDER Nicolas (PU-PH) OUAFIK L'Houcine (PU-PH)
KERBAUL François (PU-PH)
LEONE Marc (PU-PH) BUFFAT Christophe (MCU-PH)
MARTIN Claude (PU-PH) Surnombre MOTTOLA GHIGO Giovanna (MCU-PH)
MICHEL Fabrice (PU-PH) SAVEANU Alexandru (MCU-PH)
MICHELET Pierre (PU-PH) PAUT Olivier (PU-PH) GUIDON Catherine (MCU-PH) VELLY Lionel (MCU-PH)
Mis à jour 16/11/2016 ANGLAIS 11 BIOLOGIE CELLULAIRE 4403
BRANDENBURGER Chantal (PRCE) ROLL Patrice (PU-PH)
BURKHART Gary (PAST) GASTALDI Marguerite (MCU-PH)
KASPI-PEZZOLI Elise (MCU-PH) LEVY/MOZZICONNACCI Annie (MCU-PH)
BIOLOGIE ET MEDECINE DU DEVELOPPEMENT ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée (MCU-PH)
ET DE LA REPRODUCTION ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5405
METZLER/GUILLEMAIN Catherine (PU-PH) PERRIN Jeanne (MCU-PH)
BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE 4301 CARDIOLOGIE 5102
GUEDJ Eric (PU-PH) AVIERINOS Jean-François (PU-PH)
GUYE Maxime (PU-PH) BONELLO Laurent (PU PH)
MUNDLER Olivier (PU-PH) BONNET Jean-Louis (PU-PH)
TAIEB David (PU-PH) CUISSET Thomas (PU-PH)
DEHARO Jean-Claude (PU-PH) BELIN Pascal (PR) (69ème section) FRAISSE Alain (PU-PH) Disponibilité RANJEVA Jean-Philippe (PR) (69ème section) FRANCESCHI Frédéric (PU-PH)
HABIB Gilbert (PU-PH)
CAMMILLERI Serge (MCU-PH) PAGANELLI Franck (PU-PH)
VION-DURY Jean (MCU-PH) THUNY Franck (PU-PH)
BARBACARU/PERLES Téodora Adriana (MCF) (69ème section) CHIRURGIE DIGESTIVE 5202
BERDAH Stéphane (PU-PH) HARDWIGSEN Jean (PU-PH)
BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MEDICALE LE TREUT Yves-Patrice (PU-PH) Surnombre
ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION 4604 SASTRE Bernard (PU-PH) Surnombre SIELEZNEFF Igor (PU-PH)
CLAVERIE Jean-Michel (PU-PH) Surnombre
GAUDART Jean (PU-PH) BEYER BERJOT Laura (MCU-PH)
GIORGI Roch (PU-PH)
CHAUDET Hervé (MCU-PH) CHIRURGIE GENERALE 5302
DUFOUR Jean-Charles (MCU-PH)
GIUSIANO Bernard (MCU-PH) DELPERO Jean-Robert (PU-PH)
MANCINI Julien (MCU-PH) MOUTARDIER Vincent (PU-PH)
SOULA Gérard (MCU-PH) SEBAG Frédéric (PU-PH)
TURRINI Olivier (PU-PH) ABU ZAINEH Mohammad (MCF) (5ème section)
Mis à jour 16/11/2016 CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 5002
ARGENSON Jean-Noël (PU-PH) CHIRURGIE INFANTILE 5402
BLONDEL Benjamin (PU-PH)
CURVALE Georges (PU-PH) ALESSANDRINI Pierre (PU-PH) Surnombre
FLECHER Xavier (PU PH) GUYS Jean-Michel (PU-PH)
PARRATTE Sébastien (PU-PH) JOUVE Jean-Luc (PU-PH)
ROCHWERGER Richard (PU-PH) LAUNAY Franck (PU-PH)
TROPIANO Patrick (PU-PH) MERROT Thierry (PU-PH)
VIEHWEGER Heide Elke (PU-PH)
CANCEROLOGIE ; RADIOTHERAPIE 4702
BERTUCCI François (PU-PH) CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE ET STOMATOLOGIE 5503
CHINOT Olivier (PU-PH)
COWEN Didier (PU-PH) CHOSSEGROS Cyrille (PU-PH)
DUFFAUD Florence (PU-PH) GUYOT Laurent (PU-PH)
GONCALVES Anthony PU-PH) HOUVENAEGHEL Gilles (PU-PH)
MARANINCHI Dominique (PU-PH) Surnombre SALAS Sébastien (PU-PH)
VIENS Patrice (PU-PH) SABATIER Renaud (MCU-PH)
CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE 5103 CHIRURGIE PLASTIQUE,
RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE ; BRÛLOLOGIE 5004
COLLART Frédéric (PU-PH)
D'JOURNO Xavier (PU-PH) CASANOVA Dominique (PU-PH)
DODDOLI Christophe (PU-PH) LEGRE Régis (PU-PH)
GARIBOLDI Vlad (PU-PH)
MACE Loïc (PU-PH) HAUTIER/KRAHN Aurélie (MCU-PH)
THOMAS Pascal (PU-PH) FOUILLOUX Virginie (MCU-PH) GRISOLI Dominique (MCU-PH) TROUSSE Delphine (MCU-PH)
CHIRURGIE VASCULAIRE ; MEDECINE VASCULAIRE 5104
GASTROENTEROLOGIE ; HEPATOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5201
ALIMI Yves (PU-PH)
AMABILE Philippe (PU-PH) BARTHET Marc (PU-PH)
BARTOLI Michel (PU-PH) BERNARD Jean-Paul (PU-PH)
MAGNAN Pierre-Edouard (PU-PH) BOTTA-FRIDLUND Danielle (PU-PH)
PIQUET Philippe (PU-PH) DAHAN-ALCARAZ Laetitia (PU-PH)
GEROLAMI-SANTANDREA René (PU-PH)
SARLON BARTOLI Gabrielle (MCU PH) GRIMAUD Jean-Charles (PU-PH)
LAUGIER René (PU-PH)
HISTOLOGIE, EMBRYOLOGIE ET CYTOGENETIQUE 4202 SEITZ Jean-François (PU-PH) VITTON Véronique (PU-PH) GRILLO Jean-Marie (PU-PH) Surnombre
LEPIDI Hubert (PU-PH) ACHARD Vincent (MCU-PH)
Mis à jour 16/11/2016 GENETIQUE 4704
DERMATOLOGIE - VENEREOLOGIE 5003 BEROUD Christophe (PU-PH)
BERBIS Philippe (PU-PH) LEVY Nicolas (PU-PH)
GROB Jean-Jacques (PU-PH) MONCLA Anne (PU-PH)
RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth (PU-PH) SARLES/PHILIP Nicole (PU-PH)
GAUDY/MARQUESTE Caroline (MCU-PH) KRAHN Martin (MCU-PH)
NGYUEN Karine (MCU-PH) TOGA Caroline (MCU-PH)
ENDOCRINOLOGIE ,DIABETE ET MALADIES METABOLIQUES ; ZATTARA/CANNONI Hélène (MCU-PH) GYNECOLOGIE MEDICALE 5404
BRUE Thierry (PU-PH) CASTINETTI Frédéric (PU-PH) NICCOLI/SIRE Patricia (PU-PH)
GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5403 EPIDEMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTE ET PREVENTION 4601 AGOSTINI Aubert (PU-PH)
AUQUIER Pascal (PU-PH) BOUBLI Léon (PU-PH)
BOYER Laurent (PU-PH) BRETELLE Florence (PU-PH)
CHABOT Jean-Michel (PU-PH) CARCOPINO-TUSOLI Xavier (PU-PH)
GENTILE Stéphanie (PU-PH) COURBIERE Blandine (PU-PH)
SAMBUC Roland (PU-PH) CRAVELLO Ludovic (PU-PH)
THIRION Xavier (PU-PH) D'ERCOLE Claude (PU-PH)
BERBIS Julie (MCU-PH)
LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude (MCU-PH) MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte (MCF)(06ème section) TANTI-HARDOUIN Nicolas (PRAG)
IMMUNOLOGIE 4703 HEMATOLOGIE ; TRANSFUSION 4701
KAPLANSKI Gilles (PU-PH) BLAISE Didier (PU-PH)
MEGE Jean-Louis (PU-PH) COSTELLO Régis (PU-PH)
OLIVE Daniel (PU-PH) CHIARONI Jacques (PU-PH)
VIVIER Eric (PU-PH) GILBERT/ALESSI Marie-Christine (PU-PH)
MORANGE Pierre-Emmanuel (PU-PH)
FERON François (PR) (69ème section) VEY Norbert (PU-PH)
BOUCRAUT Joseph (MCU-PH) BACCINI Véronique (MCU-PH)
DEGEORGES/VITTE Joëlle (MCU-PH) CALAS/AILLAUD Marie-Françoise (MCU-PH)
DESPLAT/JEGO Sophie (MCU-PH) FRERE Corinne (MCU-PH)
ROBERT Philippe (MCU-PH) GELSI/BOYER Véronique (MCU-PH)
VELY Frédéric (MCU-PH) LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina (MCU-PH)
BERAUD/JUVEN Evelyne (MCF) 65ème section) (retraite octobre 2016)
POGGI Marjorie (MCF) (64ème section)
Mis à jour 16/11/2016 MEDECINE LEGALE ET DROIT DE LA SANTE 4603
LEONETTI Georges (PU-PH)
PELISSIER/ALICOT Anne-Laure (PU-PH)
MALADIES INFECTIEUSES ; MALADIES TROPICALES 4503 PIERCECCHI/MARTI Marie-Dominique (PU-PH)
BROUQUI Philippe (PU-PH) BARTOLI Christophe (MCU-PH)
PAROLA Philippe (PU-PH)
STEIN Andréas (PU-PH) BERLAND/BENHAIM Caroline (MCF) (1ère section)
LAGIER Jean-Christophe (MCU-PH)
MILLION Matthieu (MCU-PH) MEDECINE PHYSIQUE ET DE READAPTATION 4905
MEDECINE INTERNE ; GERIATRIE ET BIOLOGIE DU BENSOUSSAN Laurent (PU-PH)
VIEILLISSEMENT ; MEDECINE GENERALE ; ADDICTOLOGIE 5301 DELARQUE Alain (PU-PH)
BONIN/GUILLAUME Sylvie (PU-PH) VITON Jean-Michel (PU-PH)
DISDIER Patrick (PU-PH)
DURAND Jean-Marc (PU-PH)
FRANCES Yves (PU-PH) Surnombre MEDECINE ET SANTE AU TRAVAIL 4602
GRANEL/REY Brigitte (PU-PH)
HARLE Jean-Robert (PU-PH) BOTTA Alain (PU-PH) Surnombre
ROSSI Pascal (PU-PH) LEHUCHER/MICHEL Marie-Pascale (PU-PH)
SCHLEINITZ Nicolas (PU-PH
SERRATRICE Jacques (PU-PH) disponibilité BERGE-LEFRANC Jean-Louis (MCU-PH) SARI/MINODIER Irène (MCU-PH) EBBO Mikael (MCU-PH)
GENTILE Gaëtan (MCF Méd. Gén. Temps plein) NEPHROLOGIE 5203
FILIPPI Simon (PR associé Méd. Gén. à mi-temps) BERLAND Yvon (PU-PH) BRUNET Philippe (PU-PH) ADNOT Sébastien (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) BURTEY Stépahne (PU-PH) BARGIER Jacques (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) DUSSOL Bertrand (PU-PH) BONNET Pierre-André (MCF associé Méd. Gén à mi-temps) MOAL Valérie (PU-PH) CALVET-MONTREDON Céline (MCF associé Méd. Gén. à temps plein)
GUIDA Pierre (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) JOURDE CHICHE Noémie (MCU PH)
NUTRITION 4404 NEUROCHIRURGIE 4902
DARMON Patrice (PU-PH) DUFOUR Henry (PU-PH)
RACCAH Denis (PU-PH) FUENTES Stéphane (PU-PH)
VALERO René (PU-PH) REGIS Jean (PU-PH)
ROCHE Pierre-Hugues (PU-PH) SCAVARDA Didier (PU-PH) ATLAN Catherine (MCU-PH)
BELIARD Sophie (MCU-PH) CARRON Romain (MCU PH)
GRAILLON Thomas (MCU PH) MARANINCHI Marie (MCF) (66ème section)
Mis à jour 16/11/2016 NEUROLOGIE 4901
ONCOLOGIE 65 (BIOLOGIE CELLULAIRE)
ATTARIAN Sharham (PU PH)
CHABANNON Christian (PR) (66ème section) AUDOIN Bertrand (PU-PH)
SOBOL Hagay (PR) (65ème section) AZULAY Jean-Philippe (PU-PH)
CECCALDI Mathieu (PU-PH) EUSEBIO Alexandre (PU-PH)
OPHTALMOLOGIE 5502 FELICIAN Olivier (PU-PH) PELLETIER Jean (PU-PH)
DENIS Danièle (PU-PH) POUGET Jean (PU-PH) Surnombre
HOFFART Louis (PU-PH) MATONTI Frédéric (PU-PH)
RIDINGS Bernard (PU-PH) Surnombre PEDOPSYCHIATRIE; ADDICTOLOGIE 4904
DA FONSECA David (PU-PH)
POINSO François (PU-PH)
OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE 5501
PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE -
DESSI Patrick (PU-PH) PHARMACOLOGIE CLINIQUE; ADDICTOLOGIE 4803
FAKHRY Nicolas (PU-PH)
GIOVANNI Antoine (PU-PH) BLIN Olivier (PU-PH)
LAVIEILLE Jean-Pierre (PU-PH) FAUGERE Gérard (PU-PH)
NICOLLAS Richard (PU-PH) MICALLEF/ROLL Joëlle (PU-PH)
TRIGLIA Jean-Michel (PU-PH) SIMON Nicolas (PU-PH)
DEVEZE Arnaud (MCU-PH) Disponibilité BOULAMERY Audrey (MCU-PH)
VALLI Marc (MCU-PH) REVIS Joana (MAST) (Orthophonie) (7ème Section)
ROMAN Stéphane (Professeur associé des universités mi-temps)
PHILOSPHIE 17
PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE 4502
LE COZ Pierre (PR) (17ème section) DESSEIN Alain (PU-PH)
PIARROUX Renaud (PU-PH) ALTAVILLA Annagrazia (PR Associé à mi-temps)
CASSAGNE Carole (MCU-PH) L’OLLIVIER Coralie (MCU-PH) MARY Charles (MCU-PH) RANQUE Stéphane (MCU-PH) TOGA Isabelle (MCU-PH)
PEDIATRIE 5401 PHYSIOLOGIE 4402
CHAMBOST Hervé (PU-PH) BARTOLOMEI Fabrice (PU-PH)
DUBUS Jean-Christophe (PU-PH) BREGEON Fabienne (PU-PH)
GIRAUD/CHABROL Brigitte (PU-PH) CHAUVEL Patrick (PU-PH) Surnombre
MICHEL Gérard (PU-PH) JOLIVET/BADIER Monique (PU-PH)
MILH Mathieu (PU-PH) MEYER/DUTOUR Anne (PU-PH)
REYNAUD Rachel (PU-PH)
SARLES Jacques (PU-PH) BARTHELEMY Pierre (MCU-PH)
TSIMARATOS Michel (PU-PH) BOULLU/CIOCCA Sandrine (MCU-PH)
DADOUN Frédéric (MCU-PH) (disponibilité)
Mis à jour 16/11/2016
COZE Carole (MCU-PH) DELLIAUX Stéphane (MCU-PH)
FABRE Alexandre (MCU-PH) GABORIT Bénédicte (MCU-PH)
OUDIN Claire (MCU-PH) REY Marc (MCU-PH)
OVAERT Caroline (MCU-PH) TREBUCHON/DA FONSECA Agnès (MCU-PH)
PSYCHIATRIE D'ADULTES ; ADDICTOLOGIE 4903 LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise (MCF) (40ème section) RUEL Jérôme (MCF) (69ème section)
AZORIN Jean-Michel (PU-PH) STEINBERG Jean-Guillaume (MCF) (66ème section)
BAILLY Daniel (PU-PH) THIRION Sylvie (MCF) (66ème section)
LANCON Christophe (PU-PH) NAUDIN Jean (PU-PH)
PSYCHOLOGIE - PSYCHOLOGIE CLINIQUE, PCYCHOLOGIE SOCIALE 16
PNEUMOLOGIE; ADDICTOLOGIE 5101
AGHABABIAN Valérie (PR)
ASTOUL Philippe (PU-PH)
RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE 4302 BARLESI Fabrice (PU-PH)
CHANEZ Pascal (PU-PH)
BARTOLI Jean-Michel (PU-PH) CHARPIN Denis (PU-PH) Surnombre
CHAGNAUD Christophe (PU-PH) REYNAUD/GAUBERT Martine (PU-PH)
CHAUMOITRE Kathia (PU-PH)
GIRARD Nadine (PU-PH) GREILLIER Laurent (MCU PH)
GORINCOUR Guillaume (PU-PH) MASCAUX Céline (MCU-PH)
JACQUIER Alexis (PU-PH)
MOULIN Guy (PU-PH) TOMASINI Pascale (Maitre de conférences associé des universités)
PANUEL Michel (PU-PH) PETIT Philippe (PU-PH) VIDAL Vincent (PU-PH)
THERAPEUTIQUE; MEDECINE D'URGENCE; ADDICTOLOGIE 4804 REANIMATION MEDICALE ; MEDECINE URGENCE 4802 AMBROSI Pierre (PU-PH)
BARTOLIN Robert (PU-PH) Surnombre
GAINNIER Marc (PU-PH) VILLANI Patrick (PU-PH)
GERBEAUX Patrick (PU-PH)
PAPAZIAN Laurent (PU-PH) DAUMAS Aurélie (MCU-PH)
ROCH Antoine (PU-PH)
HRAIECH Sami (MCU-PH) UROLOGIE 5204
RHUMATOLOGIE 5001 BASTIDE Cyrille (PU-PH) KARSENTY Gilles (PU-PH)
GUIS Sandrine (PU-PH) LECHEVALLIER Eric (PU-PH)
LAFFORGUE Pierre (PU-PH) ROSSI Dominique (PU-PH)
PHAM Thao (PU-PH) ROUDIER Jean (PU-PH)
REMERCIEMENTS Aux membres du jury,
A Madame le Professeur Florence DUFFAUD
Vous me faites l’honneur de présider mon jury de thèse et je vous en suis grandement reconnaissante. Vous avez accompagné mes premiers pas en oncologie médicale et m’avez accueillie à bras ouverts dans cette spécialité passionnante qu’est l’oncologie. Merci de votre confiance et de votre bienveillance.
A Monsieur le Professeur Sébastien SALAS,
Merci infiniment Sébastien d’avoir dirigé ce travail et de m’avoir fait confiance pour ce beau projet, pourtant si mathématiquement obscur au départ mais que tu m’as aidé à affronter avec beaucoup d’énergie positive. Ton soutien a été considérable. Merci pour ton accessibilité et ta disponibilité, dans ce travail comme en clinique.
A Monsieur le Professeur Dominique BARBOLOSI,
Merci beaucoup Dominique de m’avoir encadrée et soutenue durant l’année de master 2. Vous m’avez initiée au monde de la modélisation mathématique. Votre pédagogie, votre disponibilité et votre bienveillance m’ont beaucoup aidée tout au long du projet. Merci de la confiance que vous m’avez accordée, sans vous ce travail n’existerait pas.
A Monsieur le Professeur François BERTUCCI,
Je vous remercie François d’avoir accepté de juger mon travail, je vous en suis grandement reconnaissante. Je dois une importante partie de ma formation et de mon évolution à l’Institut, qui représente une étape marquante de mon internat. J’espère que nous pourrons continuer à travailler ensemble.
A Monsieur le Docteur Xavier MURACCIOLE,
Je tiens à te remercier Xavier d’avoir accepté de faire partie de mon jury. Tu m’as fait découvrir et apprécier la radiothérapie, et as failli me convaincre de me convertir ! Merci de ta disponibilité et de ta bienveillance, et merci de partager avec autant d’enthousiasme et de générosité ton savoir et tes passions.
A toutes les équipes médicales et paramédicales, à tous mes cointernes et amis, à tous mes chefs et maîtres, auprès de qui j’ai grandi et tant appris pendant mon internat.
Semestre n°1 : la chir des Minots, dans le grand Nord. Mes premières et dernières appendocs…
A Eva, ma première cointerne « aux … qui frétillent », la plus marseillaise des bobos parisiennes ou la plus parisienne des bobos marseillaises ! Merci pour ton grand cœur, ta simplicité, ton humour... J’espère que l’on partagera encore plein de sorties culturelles, que l’on découvrira ensemble encore plein de spots stylés et de petites boutiques de créateurs bobos à souhait !
A Charles, mon premier et fidèle cointerne. Avec tes « J’viens d’Paris », tu nous as bien fait rigoler ! Merci pour toutes les anecdotes que je garde grâce à toi de ce stage, cf. les sabots derrière le chauffage ! On se retrouve en mars prochain pour le premier barbeuc de l’année !
Semestre n°2 : la Duffaud’s Team, le choix coup de cœur
A Adri, merci pour ta bienveillance maternelle, c’est un vrai plaisir de travailler avec toi. A Charlotte, merci de m’avoir fait découvrir le monde des gastro’ et des trach’, dans une ambiance si sereine et détendue !
A Marie, grâce à toi, la prise en charge de la douleur n’a plus de secret pour moi (ou pas !) A Aurélie, merci de la confiance que tu m’as accordée alors que je découvrais l’oncologie. A Jean-Lau, alias J-Lo, merci pour ta bonne humeur permanente, tes boutades, mais aussi tout ton savoir. Ta simplicité et ton humilité m’impressionnent.
A Tanh, merci pour tout ce que tu m’as appris, toujours dans la joie et la bonne humeur. A Anne-Cha, ma binôme de l’unité 2, tu m’as coachée alors que j’étais en pleine reconversion professionnelle…c’est bon je me souviendrai à vie de la triade d’Hakim et Adams, mais promets-moi de ne plus jamais égarer ton coussin anti-escarre !
A Sophie, Soso, l’interne des soins palliatifs… même si on te taquinait beaucoup, ton implication était impressionnante. Merci pour ton amitié et tous les fous rires qu’on a eus, tu AAA-dores toujours MAcédoine ?!
A Flo, un coup de cœur amical. Tu es un de me rares confidents, avec qui je peux débriefer des heures de choses et d’autres. Trop d’anecdotes et de fous rires partagés, entre le fromage blanc en garde, Monsieur Ferrero et « les marabouts d’Afrique » !! Merci pour ce que tu m’apportes et ce que tu es, brillant mais humble et humain.
A Juju, une autre rencontre incroyable. Je crois que je n’ai jamais rencontré de personne aussi cash ! Ton amitié compte beaucoup pour moi, merci pour ta générosité, ton dévouement même, ton enthousiasme permanent pour tout, ton humour. S’il te plaît ne change pas, surtout pas ton rire !
A Roro, mon fidèle « collègue » de première année d’onco. On ne s’est pas lâchés pendant 9 mois, de la Timone à l’IPC, on s’est beaucoup chamaillés… Mais on a tellement rigolé, parfois aidés par un petit stimulant et un chapeau malgache ! Le chemin que tu as finalement décidé de prendre est différent, mais tu resteras comme un frère.
A Toto, la mascotte du service ! Ta passion et ton investissement sont impressionnants, tout cela dans une grande simplicité et une profonde gentillesse. Merci pour ta motivation et ta bonne humeur constantes !
Semestre n°3 : OM1 ou l’onco dig
A Monsieur Raoul, merci pour votre bienveillance paternelle, votre compagnonnage et la transmission de votre passion et de votre savoir. C’est à vous que je dois mon amour pour l’oncologie digestive et mon premier article, qui plus est récompensé ! Votre départ est une grande perte pour nous. J’espère que nos chemins se recroiseront.
A Marine et Pauline, merci pour tout ce que vous m’avez appris.
A Soraya, ma rêveuse préférée… Merci pour tous ces bons moments, ces fous rires. Pas prête d’oublier nos Jackie et Brigitte du Nord !
A Solène, Dr Hoibian, l’héroïne hitchcockienne… ! Trop heureuse d’avoir croisé ton chemin en OM1, d’avoir découvert avec toi les joies de l’écriture… et d’avoir partagé le succès du meilleur poster !! Merci pour ton amitié fidèle, tes conseils avisés, j’espère que l’on partagera encore pleins de verres en terrasses et d’aprems shopping toutes les deux !
Semestre n°4 : les rayons
A Monsieur le Professeur Didier Cowen.
A Laetitia, merci pour tout ce que tu m’as appris, ta disponibilité, accessibilité et ton punch ! A Delphine, merci pour ta générosité et ton énorme soutien, tes mots d’encouragement, les restos, les verres… Sans toi, mon recueil de données n’aurait pas été aussi efficace ! Ta bienveillance m’a beaucoup aidée, merci sincèrement.
A Aurélie et Cécile.
A Marie-Aimée, alias MAA. Merci de m’avoir guidée dans le labyrinthe des rayons ! J’étais ravie de partager ce semestre avec toi !
A Clotilde, Emeline et Wassim, l’autre team. Ce fut un plaisir d’être cointerne avec vous le temps d’un semestre.
Semestre n°5 : OM2 ou l’onco thoracique
A Anne, merci pour votre pédagogie, votre disponibilité et votre humanité.
A Delphine. Merci Delphine pour ce semestre. Tu es un modèle pour moi, sur tous les plans. J’ai beaucoup appris à tes côtés, j’admire ton savoir, ton humilité, ton humanité, ta sérénité, ta philosophie. Et je garde de trop bons souvenirs de l’ambiance familiale en OM2, les fous rires dans le bureau médical et à la cafet… ! J’espère que l’on ne se perdra pas de vue.
A Renaud, merci pour ces visites efficaces, pour ta pédagogie et ta stimulation. Merci également pour ta bonne humeur et tes bonnes blagues !
A Christel « cadre du département ».
A Arnaud, alias nono, le pneumo du groupe, mon binôme du semestre, mon covoitureur. Tu es un cointerne au top ! Drôle, attentionné, généreux…Merci pour ces six mois, qui auront bien changé nos vies ;).
A Aurélien, alias Dr Proux, alias Prouxinette, alias Cain … l’interne du secteur du milieu, le secteur « Gardanne » ou « l’ENFER SUR TERREEE !! » A croire que c’était prédestiné… Merci pour les pauses cocad’HDJ-clopes, pour nos débats médicaux houleux ;) mais surtout pour les délires et les gros fous rires ! Note à moi-même : « MI-MI MIDAZOLAM-ME…» A Alex, alias DeNonne, le plus efficace de la bande ! Merci pour ce semestre !
Semestre n°6 : Hémato 2 = la famille
A Norbert. Merci de m’avoir affectée au secteur passionnant des LA, que je n’envisageais pas. Je serais passée à côté d’un grand stage. Merci pour votre pédagogie, votre disponibilité et accessibilité, votre écoute, et votre humour.
A Evelyne, « maman Eve », « Dame Eve », ED, la figure du service. Tu as rendu ce stage, pourtant si difficile, tout simplement magique. Tu nous as toutes prises par la main, petites comme plus vieilles, dans ce monde si particulier des LA, tu nous as tout appris avec une bienveillance maternelle…et tout ça dans une ambiance chaleureuse. J’ai trouvé une véritable famille dans ce service. J’espère que nous garderons très longtemps notre Spice World. A Jérôme, notre Jéjé national. Merci pour ce one-man-show de six mois, sur l’air de la Lambada! En RCP, pendant les staffs de service et les visites, aux transmissions du matin et à la relève du vendredi… La charlotte bleue et la surblouse te vont si bien ! Merci pour les calissons et les viennoiseries Ange du mardi matin ! Et plus sérieusement, merci pour ta simplicité, ta disponibilité et tout ce que tu nous as appris. Grâce à toi, les SMP n’ont plus de secret pour nous !
A Aude et Bilal, nos chefs de l’HDJ. Merci Aude pour ton accessibilité, ta bonne humeur et ton ouverture d’esprit. Bilou, merci pour ton aide (aux vacations myélo !), tes nombreux conseils médicaux et autres, et les astreintes en anglais le samedi matin !
A Marion, Marionne, mon homologue italienne. On ne peut rêver mieux en IDEP ! Et plus que mon IDEP préférée, tu es mon alter ego ! Je n’oublierai jamais tes petits pas de danse endiablés sous la clim du bureau !
Les SPICE, les sardines…
A Marie, la chtiotte, la Minvielle (graannnde famille ;)), ma p’tite. J’ai trouvé en toi une véritable amie, avec qui je partage énormément. Entre nos interminables discussions téléphoniques, nos dîners presque parfaits, nos sessions shopping compulsif, notre passion pour la déco, les plantes, les vestes et les shoes !! (sans parler des sacs, des chapeaux, des foulards… ! on fera une cure de désintox ensemble hein). Merci pour cette belle amitié, ta présence et ton énorme soutien, dans les bons moments comme dans les moments difficiles.
A Margaux, Professeur Danndjeur, Geri, mon boucan ! Tu es une amie en or. Pleins de bons moments passés ensemble, entre verres et concerts, trop de fous rires, entre les visiteurs, le
blaste gentil vs le blaste méchant !! Nos petits thés de fin de journée que tu servais avec tant d’amour me manquent ! Merci pour ta bonne humeur permanente et ton amitié.
A Marjo, la sardine en chef, la « stoudge » des essais, ma partenaire d’onco dans ce monde obscur de l’hémato ! Tes anecdotes et tes petites histoires nous auront bien fait rire. Dédicace au papinou du bateau et à Patoch: à ce qu’on est serrés, au fond de cette boîte !! (Merci ta poche de blouse !!). Merci pour ta folie, ton humour, ton amitié et ta présence fidèle, j’espère que l’on partagera encore beaucoup de sessions Poster TNE et de lambadas endiablées !!
A Sarah, la pédiatre, la clubbeuse, la blonde, Emma. Sans ton passage à l’IPC chez les adultes, nos chemins ne se seraient jamais croisés. Les fous rires devant HM, les PL et les myelo-BOM à deux, les karaokés dans le bureau médical…de trop bons souvenirs !! Merci pour ton amitié, ta bonne humeur et ton éternel enthousiasme.
Semestre n°7 : l’HDJ IPC
A Mme Gravis. Merci pour la rigueur que vous m’avez transmise, votre soutien et votre bienveillance durant ce semestre.
A Myriam, notre chef d’HDJ. Merci pour ta précieuse aide au cours de ce semestre intense. Merci pour ta simplicité, ta disponibilité et ta douceur.
A Carole, Magali, Maria, Anthony, Slimane, M. Extra.
A Elise, ma binôme de promo, partenaire de galère en HDJ, en master… mais aussi de bons moments et de délires cf « bienvenue sur doctissimo » … oups !
A Mathilde, alias Dr Guerin, la doyenne du groupe. Entre ponctions d’ascite, PL et chocs au taxol, ce semestre aura eu raison de nous ! A nos pauses café bien méritées !
A Aude, la représentante de l’hémato ! Mais aussi ma collègue de sieste en cours de master ! Merci pour ta douceur, j’espère que l’on continuera de trinquer avec de bonnes pintes de Malfaiteurs® !
A Anne, l’interne des essais. Merci pour tous ces bons moments partagés dans le bureau médical !
A Justine, mon ancienne interne d’hémato puis ma super cointerne interchu ! Super moments avec toi le temps d’un été marseillais, reviens vite !!
Semestre n°8 : Oncologie Timone bis
A Marie, meilleure CCA de tous les temps. Merci pour ta douceur et ton soutien durant ce semestre compliqué. Hâte de vivre cette nouvelle aventure qu’est le clinicat avec toi et de partager le même bureau !
A Théo, ce fut un plaisir de partager des moments oxynorm-hypno avec toi !
A mes cointernes, et particulièrement Marie, Marnie et Damien, un grand merci pour m’avoir permis de travailler mon master.
A Marnie, la sonnerie du téléphone nous aura rendues complètement FADA !!
A Dam’s, le montagnard, le surfeur… mais surtout le clown de l’unité ! Tes playlists ont rythmé nos dictées de CR, et tes cafés nos journées. Dommage que tu aies si peu roulé…
A Eva et Coralie, ça a été un plaisir de travailler avec vous.
Semestre n°9 : Anapath
A Madame le Professeur Figarella.
A tous les seniors d’anapath. Merci Wassim et Jean pour votre présence et votre accessibilité. A Nico Macagno, la terreur. Grâce à toi, les myofibroblastes n’ont plus de secret pour moi ! Rdv un de ces mardis matins pour le soin de notre corps ;)
A mes cointernes d’anapath, tout d’abord MERCI de m’avoir soutenue et plus qu’arrangée durant cette période si compliquée de master.
A Manon E, la néphro des « non anapath », la reine des congel sans gant ... Super feeling, ton peps, ta fraîcheur et ta spontanéité font du bien ! On aura bien rigolé à faire nos carpacc’ de foies et de placentas ! Merci pour ton naturel, ton humour, ta sensibilité et ton cœur sur la main. Rdv au prochain apéro et à ton déménagement, je viendrai en petite robe blanche !
A Manon G, la dermato du groupe. Trop contente d’avoir croisé ton chemin en cette fin d’internat ! Partenaires de macro, d’apéro, d’abdos mais aussi de galères de travaux… Merci pour ta douceur, ta profonde gentillesse et générosité. Tu vas me manquer !
A Armelle, l’anapath aguerrie. Deuxième partenaire de galère de mémoire, de thèse… mais surtout partenaire de débats politico-philosopho-sociétaux-… enflammés ! Merci pour ta gentillesse et ta maturité, j’espère que tes projets de vie prendront forme !
A Hugo, alias Tristan, le cycliste, le plus sérieux de la bande. Tu m’as tout appris : les schémas de macro, les DPC, les colons, les foies, les papillaires de la thyroïdes, les séminomes…Tu as réussi à supporter les 3 girls non anapath, et pour ça chapeau ! J’espère que l’on aura d’autres occasions de karaoké ou film !
A Geoffroy, Professeur Venton, David Copperfield. Tes décibels ont animé ce stage ! Du répertoire de Christophe aux discussions passionnées d’hématologie et de politique, tu as marqué ce semestre ! Et merci pour ton aide et tes précieux conseils d’ordre professionnel… A Hussam, ce fut un plaisir de partager ce semestre avec toi.
Mais aussi à ceux avec qui je n’ai pas eu la chance de partager un stage : Arnaud, à nos
longues discussions rue d’Italie ; Alban (et ses bons plans), Rémi (et sa tchatch légendaire), Marie C., Isabelle, Benjamin Bouchac’, Claire…
A Diane et Raouf, sans qui mon projet de master n’aurait jamais pu aboutir.
A mes amis marseillais, que je n’ai pas encore cités
A Momo et Pedro, pas qu’amis marseillais… je vous revois encore débarquer à Marseille le berlingo chargé de Eames ! Momo, difficile de te ranger dans une case : clamart, fac, Marseille…Entre l’ascension de l’aiguillette du Lauzet (mémorable via ferrata!), les soirées chicha, les techno parades, nos 18 ans puis le piloxing, les sorties bateau-wake, l’achat de nos premiers apparts, nos thèses… Du lycée à l’internat, nous partageons la même route qui j’espère sera encore longue. Pedro, je te revois, avec ta petite veste en nubuck, fondu dans la masse du souk de Fes et de la vieille ville de Jéru !! J’espère que nous passerons encore de nombreux week-ends ensemble, à ce propos j’attends toujours mon invitation en Corse !!
A Laura, ma niçoise préférée, ma dermato privée, la douceur incarnée. Merci pour cette belle amitié et nos moments coca zéro, qui j’espère continueront longtemps d’exister !
A Hortense, tout a commencé en legging et brassière nike, à parfaire nos abdos d’acier et nos obliques de fer… à quand le fameux atelier customisation d’espadrilles ??
A Théo et Johanne, à Mel et Baz, hâte de faire et refaire des barbeucs dans vos jardins respectifs !
A Mégan et Antoine, nos éternels voisins (et à Fidji !!).
A mes amis de P6
Aux PAFS, mes meilleures copines de la fac, trop de délires, de teufs, de WEI, de cuites, de semaines de ski, de voyages (mes plus beaux voyages)… mais aussi de confs et de journées interminables à la BU !! Sans vous, ces années d’externat n’auraient pas été aussi belles.
A Margaux, Dr Foulfion, Foulfie, Foulfirinox, Babe…Tu m’avais déjà tapé dans l’œil au lycée avec ton total look brown, sac tribal et converses en cuir pointure 41 !! Premier contact sur les bancs de la P2 il y a maintenant 10 ans, coup de foudre amical instantané ! Puis tous ces moments partagés : les Fourre-tout, le rattrapage de l’EIA cardio (aaahhh), les trajets clamart-paris viva la vida dans la Golf bleue, nos coups de fil interminables, nos bœufs guitare-voix, notre coloc à Glacière, des voyages et des week-ends magiques (tout a commencé à Prague) … Tu es comme une sœur pour moi, ma jumelle de pensée, de style et de sensibilité musicale ! Merci pour ton humour légendaire, ta finesse, et ta présence de tous les instants.
A Jess, ma sœur marseillaise. Il y 5 ans déjà on débarquait à Marseille et on découvrait la pétanque et les panisses ! On en a traversé des épreuves durant ces cinq années, à commencer par les épreuves de l’internat et celles de la vie. Je n’oublierai jamais tout ce que tu as fait pour moi. Depuis on a grandi, on est même proprio et pacsées !!Ton amitié fidèle, ta générosité, ta sensibilité me sont chères. J’espère que l’on partagera encore pleins de belles journées bateau, de voyages, d’apéros et de teufs marseillaises au son d’Ed Sheeran !! A Alex, rencontre à Médisup, qui aurait cru que l’on vivrait l’aventure marseillaise ensemble ? et que tu raserais ta moustache de d’Artagnan ?! Quelle chance de t’avoir comme ami, merci pour ta profonde gentillesse, ton dévouement, ton humour mais aussi ton calme qui fait vraiment du bien ! A Kaka, ma kakounette. Rencontre il y a 5 ans, à la rentrée de P2. Puis tant de bons moments ensemble !! Les voyages, les fous rires à la BU et à Beaubourg, les verres en terrasse, les aprem shopping, les longues discussions téléphoniques… Aujourd’hui nous voilà thésées ! Merci pour ton amitié, ta joie de vivre et ton rire ! A Nico, binôme de TP au lycée, aujourd’hui intégré dans le groupe des PAFS !
A Claire, Clairette, Clairon, Dr Gallois, reine du phénotype méthylateur !! Je n’oublierai jamais ton déhanché mémorable en tenniswoman au WEI, et nos descentes de pistes noires en mode compèt’ ! A Baptiste, Bapt. On a quand même réussi à te faire mettre du vernis sur les pieds en Corse !! Merci pour votre amitié et votre bonne humeur permanente, hâte que vous débarquiez à Marseille !!
A Clem, je te revois brune dans l’amphi mais surtout dans le globule rouge du hall de Saint Antoine !! On aura bien profité de ces années d’externat parisiennes, entre nos errances dans les rues de Paris, les premières murges à la Loco et nos nuits à Médisup, les fondues au nutella, les soirées rue du Mouline, les week-ends au Moulin, les voyages au bout du monde… Et tous les dancefloors qu’on a enflammés !
A Marine, l’hyperactive ! Ton punch et ton enthousiasme inépuisables pour tout sont impressionnants, même pour les sous-colles de D3-D4 !! Avec toi on ne s’ennuie jamais et on est sûr de passer un bon moment ! J’espère que l’on partagera encore plein de soirées, et de beaux moments ensemble. A Sam, toujours souriant et rieur.
A Mélo, quand je pense que tu étais à deux doigts de devenir ma « belle-cousine »…! « Vazettes à Mada, attention les secousses » !! Merci pour ton amitié, ta générosité, tes attentions et ta motivation de tous les instants !
A Pauline, alias Popo. Entre la Turquie, la Corse, les virées chez Jonak, tes soirées à Alésia qui ont rythmé notre externat… que de bons souvenirs ! Hâte de mettre le feu dans ton nouvel appart !
A Sarah, Saranounette, Khedima, grande urologue lyonnaise ! Ta détermination, ta persévérance et ton courage m’impressionnent. Des souvenirs et des fous rires de dingue ensemble : je n’oublierai jamais notre nuit au camping turque sous les tentes Queschua !! A Ariana, Ari. Coup de cœur chez Lyon-Caen, salle des mouvements anormaux !! Puis pleins de moments partagés ensemble, dans les rues de Paris, sur les routes de Mada...Hâte que tu me fasses découvrir l’Iran !!
A Oriane, Dr Marty !! On a bien roulé notre bosse ensemble en P2-D1, rue du Loing et à Villemoisson ! Et nous voilà déjà docteurs… J’espère que l’on partagera encore pleins de bons moments ensemble.
A Ben. La tondeuse te va si bien, on ne peut rêver mieux en jardinier corse : « so here’s my number, so call me maybe » !!
A Willou, grand urologue parisien ! Rencontre derrière une paillasse en TP d’hygiène, on apprenait à se laver les mains au stérilium !! Du chemin a été parcouru depuis, te voilà marié et papa ! Il est loin le temps où tu copiais sur moi en partiel de biophysique…
A mes amis de toujours,
A Vio. On s’est connues à 3ans, à Joliot. 14 ans de danse, plus de 20 anniversaires, premières boums sur le rythme endiablé de Wes et de la Macarena, groupies au concert d’Alliage… notre groupe de girls band dans la cour des grands, les adolescentes le mercredi après-midi… Puis les années collège, les années lycée, puis le droit pour toi et la médecine pour moi. Toutes ces années, des chemins différents mais toujours là. Et aujourd’hui tu deviens maman ! Je mesure la chance de t’avoir comme fidèle amie, j’espère que notre amitié durera toujours.
Au groupe clamartois, la team de l’ambiance, le cercle, merci pour cette belle amitié, toutes ces nouvelles années franchies ensemble et ces beaux week-ends, entre la bretagne et Marseille, toujours réussis.
Ben, ton humour et ta finesse sont inégalables. Yormybrazerfromanozermazer !
Camille et Bastien, je ne me lasse pas de votre petit déhanché en couple sur du zouk et de nos débats politico-philosopho-culturels !
Delphine et Arthur, les bobos de Montmartre, et Constance, la ptiote de la bande. Arthur l’africain de la Réunion, le flambeur du groupe ;) Delph, la perfect sexy mama…
Raf, Rafa, Rafik, Rafikou, Don Juan, Jah Man !! La Circul’Air attitude te va si bien ! Par contre, j’attends toujours mon mud jeans…
A ma belle-famille
A Sophie et Denis, merci de m’avoir adoptée. Hâte de refaire des week-ends au chalet ou en Auvergne.
A Julia et Gus, heureuse que vous ayez validé Marseille. Nous attendons votre prochaine venue pour un petite marche dans les calanques, dans la joie et la bonne humeur bien entendu ! A Myriam et Léon, les aînés. Toujours un plaisir de vous revoir, mais souvent trop court…
A mes parents
Je vous dois tout. C’est grâce à vous si je suis là aujourd’hui, sans vous je n’y serai jamais arrivée. Merci pour tout ce que vous avez toujours fait pour moi, votre amour, votre dévouement, votre bienveillance et les valeurs que vous m’avez transmises qui m’ont permis de grandir et de devenir ce que je suis. Merci d’être toujours là pour moi, je ne sais pas ce que je ferai sans vous.
Maman, la meilleure maman du monde. Depuis que je suis toute petite, tu as toujours couru pour moi, entre la danse, le textile, le modelage, la poterie, les contrats bleus…tu m’as toujours soutenue, tu m’as toujours aidée à rester debout dans mes moments de découragements. Tu es un modèle pour moi.
Papa, pas besoin de se parler pour se comprendre. J’admire ton courage, ta persévérance, ta gentillesse et ta générosité. Tu m’as transmis le don et l’amour de la musique. Merci d’être mon papa.
A mon frère
A Andy, mon frère. On a grandi ensemble, on a joué ensemble, notre complicité me manque. Malgré tous les problèmes de la vie, tu es mon frère et je serai toujours là pour toi.
A mes couz, les Ravitoto Girls
A Nanie. Tu es ma sœur. On a partagé la même enfance, les mêmes vacances. On partage la même passion pour la musique. La vie ne nous épargne pas parfois, mais sache que tu pourras toujours compter sur moi comme je sais que je peux compter sur toi.
A Héléna. Je suis très fière de toi et j’admire ce que tu es et ton courage dans les épreuves que tu as traversées.
A Nianja, hâte de célébrer ton mariage et d’y chanter « Avec la foi » !
A ma famille
A toute ma famille, en France, à Madagascar, en Suisse, en Italie, au Canada… Je suis fière de faire partie d’une aussi grande et belle famille.
A Tantine Lollo, la tante la plus drôle et le cordon bleu de la famille ! Avec toi, bonne ambiance assurée ! Merci pour ton soutien. A François, mon tonton béninois.
A Tonton Damama et Tata Louise, toujours présents.
A Tonton Benja, toujours prêt à faire la fête (j’ai dû perdre quelques points d’audition avec toi !)
A tous mes nombreux oncles et tantes, autres cousins et cousines, je vous porte tous dans mon cœur.
A Tantine Lolona. Tu es partie trop vite. C’est certainement ton histoire qui m’a donné envie de faire ce métier. Je ne t’oublierai jamais.
A Mamie, SuperMamie, Mamie Brown, je suis impressionnée par ta vigueur ! Merci pour ta présence.
A Justin
Tu es mon pilier. Tu es à mes côtés depuis de nombreuses années maintenant. Mon compagnon de voyages, de découvertes…et même mon partenaire de PACS ! J’espère que nous construirons encore de nombreux projets ensemble. Merci pour tout ce que tu fais pour moi, ton amour, ton soutien, ton énorme patience, ta présence de tous les instants. Merci de me faire rire tous les jours. Merci d’être ce que tu es.
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Table des matières
INTRODUCTION ... 2
Généralités sur les sarcomes des tissus mous et la trabectédine ... 2 Toxicité de la trabectédine ... 4 Problématique de la toxicité et des méthodes traditionnelles cliniques d’adaptation ... 5 Place de la modélisation mathématique dans l’analyse descriptive de toxicité induite par un traitement cytotoxique ... 6 Objectif de notre travail ... 8
MATERIELS ET METHODES ... 9
Données de patients ... 9 Développement du modèle PK/PD de la trabectédine ... 10
Définition d’un modèle mathématique de population non linéaire à effets mixtes : entre modèle structurel et modèle d’erreur ... 10 Analyse de covariables ... 10 Modèle PK/PD ... 11 Estimation des paramètres et sélection du modèle d’erreur ... 15 Optimisation du protocole ... 16
RESULTATS ... 17
Développement du modèle PK/PD ... 17 Analyse de covariables ... 17 Modèle PK/PD : estimation des paramètres et modèle d’erreur ... 19 Optimisation du protocole ... 26
DISCUSSION ... 30 CONCLUSION ... 37 REFERENCES ... 38 ANNEXES ... 43
ANNEXE 1 : Définition d’un modèle mathématique de population non linéaire à effets mixtes : entre modèle structurel et modèle d’erreur ... 43 ANNEXE 2 : ABREVIATIONS ... 45
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INTRODUCTION
Généralités sur les sarcomes des tissus mous et la trabectédine
Les sarcomes des tissus mous (STM) constituent une entité rare de cancers hétérogènes mésenchymateux. Ils représentent en effet seulement 1 à 2% des cancers de l’adulte. Ils regroupent une cinquantaine de types histologiques développés à partir de tissus conjonctifs extrasquelettiques (1) (2), dont la classification OMS 2013 (quatrième édition de la classification des tumeurs des tissus mous et des os) (3) est de plus en plus complexe, basée sur l’origine de leurs cellules initiales, leur morphologie et l’immunohistochimie (4), et plus récemment sur la biologie moléculaire (5).
Il existe différents types de traitement en fonction du type histologique et de la localisation de la tumeur, et du stade de la maladie.
En situation non métastatique, le traitement de choix est la chirurgie avec des marges d’exérèse saines et suffisantes. Un traitement adjuvant par radiothérapie et/ou chimiothérapie sont discutés (6) (7) (8), en fonction des marges chirurgicales, du grade histologique et de la profondeur de la tumeur.
En situation métastatique, le traitement des STM dépend de la localisation, et du caractère synchrone ou métachrone des lésions secondaires. Lorsque que celles-ci sont métachrones et isolées, un traitement local des métastases peut être proposé, telles que la chirurgie ou la radiofréquence, éventuellement précédées d’une chimiothérapie(9) (10) (11). Lorsque les métastases sont synchrones, le traitement de première intention est la chimiothérapie systémique.
Les deux agents cytotoxiques prescrits en première ligne sont la doxorubicine et l’ifosfamide, seule ou en association. En effet elles ont fait la preuve de leur efficacité en terme de survie globale (SG) et sans progression (SSP) dans le traitement des STM, mais le pronostic reste sombre avec une médiane de survie de 8 à 13 mois à partir de l’initiation de la première ligne de chimiothérapie, et de 6 mois après échec du traitement standard (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19).
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Depuis 2012, la Trabectédine est indiquée en France en monothérapie après échec de ces deux traitements ou si les patients ne peuvent les recevoir.
La trabectédine est un agent antinéoplasique synthétique, un alcaloïde tétrahydroisoquinoline initialement dérivé d’un tunicier marin caribéen, l’Ecteinascidia turbinata (20). Elle a plusieurs modes d’action :
Elle se lie de manière covalente avec le sillon mineur de la double hélice d’ADN, alkyle les guanines en position N2 inclinant ainsi l’hélice vers le grand sillon, et de ce fait bloque les fourches de réplication (21) (22) (23). Ceci engendre des cassures double brin qui déclenchent une cascade d’événements aboutissant à l’arrêt du cycle des cellules en phases G2-M et à l’apoptose (24).
Par ailleurs, la trabectédine interagit avec d’autres protéines de liaison de l’ADN comme des facteurs de transcription impliqués dans la prolifération cellulaire, empêchant leur fixation sur leus gènes cibles (25); et des protéines de réparation de l’ADN notamment des systèmes NER (Nucleotide Excision Repair) (26) et MMR (Mismatch Repair) (27).
Un autre mécanisme d’action de la trabectédine est l’inhibition de l’activation transcriptionnelle du gène MDR-1 (Multidrug Resistance-1) codant pour une glycoprotétine qui joue un rôle majeur dans le développement par les cellules tumorales d’une résistance aux cytotoxiques (28). Enfin, des données récentes montrent que la trabectédine, aux concentrations thérapeutiques, cible sélectivement les macrophages associés à la tumeur (TAM), et diminue la production de médiateurs proinflammatoires, modifiant ainsi le microenvironnement tumoral. Ce mode d’action participe également à son activité antitumorale et antiangiogénique(24) (29) (30) (31) .
La trabectédine a fait la preuve de son efficacité dans plusieurs essais de phases II avec des patients en rechute non sélectionnés (32) (33) (34) , des patients naïfs de chimiothérapie avec une maladie avancée non résécable (35), ou dans le cadre de programmes compassionnels (36) (37) (38).
C’est l’étude pivot de Demetri et al. qui a permis d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM), en 2007, de la trabectédine par l’European Medical Agency, pour des patients porteurs de STM avancés (liposarcomes et léiomyosarcomes), après échec des anthracyclines et de
