REFERENCES ... 38 ANNEXES ... 43
ANNEXE 1 : Définition d’un modèle mathématique de population non linéaire à effets mixtes : entre modèle structurel et modèle d’erreur ... 43 ANNEXE 2 : ABREVIATIONS ... 45
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INTRODUCTION
Généralités sur les sarcomes des tissus mous et la trabectédine
Les sarcomes des tissus mous (STM) constituent une entité rare de cancers hétérogènes mésenchymateux. Ils représentent en effet seulement 1 à 2% des cancers de l’adulte. Ils regroupent une cinquantaine de types histologiques développés à partir de tissus conjonctifs extrasquelettiques (1) (2), dont la classification OMS 2013 (quatrième édition de la classification des tumeurs des tissus mous et des os) (3) est de plus en plus complexe, basée sur l’origine de leurs cellules initiales, leur morphologie et l’immunohistochimie (4), et plus récemment sur la biologie moléculaire (5).
Il existe différents types de traitement en fonction du type histologique et de la localisation de la tumeur, et du stade de la maladie.
En situation non métastatique, le traitement de choix est la chirurgie avec des marges d’exérèse saines et suffisantes. Un traitement adjuvant par radiothérapie et/ou chimiothérapie sont discutés (6) (7) (8), en fonction des marges chirurgicales, du grade histologique et de la profondeur de la tumeur.
En situation métastatique, le traitement des STM dépend de la localisation, et du caractère synchrone ou métachrone des lésions secondaires. Lorsque que celles-ci sont métachrones et isolées, un traitement local des métastases peut être proposé, telles que la chirurgie ou la radiofréquence, éventuellement précédées d’une chimiothérapie(9) (10) (11). Lorsque les métastases sont synchrones, le traitement de première intention est la chimiothérapie systémique.
Les deux agents cytotoxiques prescrits en première ligne sont la doxorubicine et l’ifosfamide, seule ou en association. En effet elles ont fait la preuve de leur efficacité en terme de survie globale (SG) et sans progression (SSP) dans le traitement des STM, mais le pronostic reste sombre avec une médiane de survie de 8 à 13 mois à partir de l’initiation de la première ligne de chimiothérapie, et de 6 mois après échec du traitement standard (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19).
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Depuis 2012, la Trabectédine est indiquée en France en monothérapie après échec de ces deux traitements ou si les patients ne peuvent les recevoir.
La trabectédine est un agent antinéoplasique synthétique, un alcaloïde tétrahydroisoquinoline initialement dérivé d’un tunicier marin caribéen, l’Ecteinascidia turbinata (20). Elle a plusieurs modes d’action :
Elle se lie de manière covalente avec le sillon mineur de la double hélice d’ADN, alkyle les guanines en position N2 inclinant ainsi l’hélice vers le grand sillon, et de ce fait bloque les fourches de réplication (21) (22) (23). Ceci engendre des cassures double brin qui déclenchent une cascade d’événements aboutissant à l’arrêt du cycle des cellules en phases G2-M et à l’apoptose (24).
Par ailleurs, la trabectédine interagit avec d’autres protéines de liaison de l’ADN comme des facteurs de transcription impliqués dans la prolifération cellulaire, empêchant leur fixation sur leus gènes cibles (25); et des protéines de réparation de l’ADN notamment des systèmes NER (Nucleotide Excision Repair) (26) et MMR (Mismatch Repair) (27).
Un autre mécanisme d’action de la trabectédine est l’inhibition de l’activation transcriptionnelle du gène MDR-1 (Multidrug Resistance-1) codant pour une glycoprotétine qui joue un rôle majeur dans le développement par les cellules tumorales d’une résistance aux cytotoxiques (28). Enfin, des données récentes montrent que la trabectédine, aux concentrations thérapeutiques, cible sélectivement les macrophages associés à la tumeur (TAM), et diminue la production de médiateurs proinflammatoires, modifiant ainsi le microenvironnement tumoral. Ce mode d’action participe également à son activité antitumorale et antiangiogénique(24) (29) (30) (31) .
La trabectédine a fait la preuve de son efficacité dans plusieurs essais de phases II avec des patients en rechute non sélectionnés (32) (33) (34) , des patients naïfs de chimiothérapie avec une maladie avancée non résécable (35), ou dans le cadre de programmes compassionnels (36) (37) (38).
C’est l’étude pivot de Demetri et al. qui a permis d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM), en 2007, de la trabectédine par l’European Medical Agency, pour des patients porteurs de STM avancés (liposarcomes et léiomyosarcomes), après échec des anthracyclines et de
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l’ifosfamide ou en première ligne pour les patients inéligibles à ces deux drogues (39). L’AMM en France date de 2007 sous circonstances exceptionnelles, confirmée en 2012.
L’étude pivot était un essai de phase II, randomisé, ouvert, qui évaluait deux schémas thérapeutiques de la trabectédine, 1.5mg/m2 en perfusion de 24 heures tous les 21 jours versus 0.58mg/m2 en perfusion de 3 heures toutes les semaines 3 semaines sur 4, chez des patients présentant un liposarcome ou un léiomyosarcome avancé non résécable ou métastatique, après échec d’une chimiothérapie première par anthracycline et ifosfamide. Les résultats étaient en faveur du schéma 1.5mg/m2 tous les 21 jours, avec une médiane de temps jusqu’à progression de 3.7 versus 2.3 mois pour le schéma 0.58mg/m2 toutes les semaines 3 semaines sur 4, et une médiane de survie sans progression (SSP) de 3.3 versus 2.3 mois.
La première et unique étude de phase III publiée à ce jour, en 2016 par les mêmes auteurs, confirme ces résultats: dans les léiomyosarcomes et liposarcomes avancés, la trabectédine en comparaison avec la chimiothérapie conventionnelle par dacarbazine, permet un meilleur contrôle de la maladie avec une SSP de 4.2 vs 1.5 mois (hazard ratio 0.55 et p<0.001), soit une réduction de 45% du risque de progression. L’analyse intermédiaire de la SG (64% de sujets censurés) a montré une réduction de 13% du risque de décès dans le bras trabectédine (40). Une étude de phase III randomisée (essai TSAR) du Groupe Français du Sarcome, est actuellement en cours et compare la trabectédine aux meilleurs soins de support chez des patients présentant un sarcome des tissus mous avancé. L’objectif principal de cette étude est l’étude et la comparaison de la SSP. Ses résultats devraient confirmer la supériorité de la trabectédine dans cette indication.
Toxicité de la trabectédine
Le protocole de dose actuellement utilisé dans la pratique clinique est une administration de 1.5mg/m2 en une perfusion de 24 heures tous les 21 jours.
Les principales toxicités liées à ce protocole sont :
- hématologiques avec 49% de neutropénie tous grades confondus, dont 21% de neutropénie de grade 3 et 16% de grade 4; 30% de thrombopénie tous grades confondus, dont 8% de thrombopénie de grade 3 et 9% de grade 4; 39% d’anémie tous grades confondus, dont 14% d’anémie de grade 3;
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- hépatiques avec 45% d’élévation des ALAT tous grades confondus, dont 25% de grade 3 et 1% de grade 4; 35% d’élévation des ASAT tous grades confondus, dont 12% de grade 3 et 1% de grade 4;
- et non biologiques avec fatigue, nausées et vomissements comme effets secondaires cliniques les plus fréquemment de grade 3(40).
Problématique de la toxicité et des méthodes traditionnelles cliniques d’adaptation
En 2015, l’essai français de phase II T-DIS, comparait, après six cycles d’induction, une surveillance à un traitement d’entretien. Cet essai a validé la maintenance de la trabectédine s’il existe une stabilité ou une réponse au traitement d’induction (41). La durée de la maintenance est indiqué jusqu’à progression.
Cependant le traitement par trabectédine peut être limité par les effets indésirables qui peuvent devenir intolérables pour le patient à long terme.
Ainsi les cliniciens peuvent être amenés à diminuer la dose-intensité, en baissant la dose administrée ou en augmentant le délai entre deux cycles, pour limiter les effets secondaires. Dans certains cas, ces derniers sont tellement marqués qu’ils obligent le clinicien à interrompre le traitement de manière prolongée voire définitivement.
Ces méthodes empiriques d’adaptation du schéma d’administration ne sont pas fondées sur des critères quantitatifs et peuvent être dans beaucoup de situations, non adaptées au cas du patient. En ce sens, il apparaît nécessaire de développer un outil quantitatif qui permettrait de guider le choix du clinicien dans l’adaptation individuelle du schéma thérapeutique, afin de proposer à chaque patient un protocole adapté qui soit le moins toxique possible tout en respectant la dose totale recommandée.
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Place de la modélisation mathématique dans l’analyse descriptive de toxicité induite par un traitement cytotoxique
Plusieurs modèles ont été développés pour décrire la toxicité, notamment hématologique, induite par un traitement de chimiothérapie :
Friberg et al. ont proposé un modèle semi-physiologique décrivant le processus de granulopoïèse dans la moelle osseuse après administration de différents agents cytotoxiques(42). Le modèle a été développé à partir de données de leucocytes et de PNN de patients après administration de docétaxel, paclitaxel, etoposide, irinotécan, vinflunine, 2’- déoxy-2’-méthylidénécytidine (DMDC), et consiste en un compartiment de prolifération sur lequel la drogue fait effet, trois compartiments de transit qui représentent la chaîne de maturation des granulocytes et un compartiment de circulation contenant les PNN circulants. Un mécanisme de régulation a été inclus entre le compartiment de circulation et le compartiment de prolifération pour mimer l’effet rebond dû aux facteurs de croissance endogènes (figure 1). Trois paramètres liés au système ont été estimés -taux initial de PNN, temps de transit moyen dans la moelle et un paramètre de régulation - et étaient similaires pour toutes les drogues investiguées. Le modèle décrivait ainsi avec succès la myélosupression chimio-induite par les différentes drogues, et représente un outil utile de prédiction de la neutropénie induite par un agent cytotoxique.
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Concernant la trabectédine, Perez-Ruixo et al. ont développé un modèle pharmacocinétique de population de la drogue, à partir de données de 603 patients ayant reçu de la trabectédine en monothérapie selon différents protocoles(43).Le modèle comprend quatre compartiments avec une élimination linéaire et une distribution respectivement linéaire et non linéaire du compartiment central [1] aux compartiments périphériques profond [2] et superficiel [3], ce dernier étant lui-même lié en chaîne à un autre compartiment périphérique [4] ( figure 2). Les paramètres pharmacocinétiques de la trabectédine obtenus étaient cohérents pour tous les temps de perfusion et protocoles de dose évalués.
Figure 2 : Modèle pharmacocinétique de la trabectédine (Perez-Ruixo et al.).
C =concentration plasmatique de la trabectédine ; CL = clairance totale apparente ; kxy = constante de taux intercompartimentale du compartiment x au compartiment y ;
Tm= concentration plasmatique qui permet d’obtenir 50% du Tmax ; Tmax = taux maximum de distribution au compartiment superficiel ; V1 = volume de distribution apparent du compartiment central.
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Hing et al. ont publié un modèle PK/PD de la neutropénie induite par la trabectédine, développé à partir de données de 699 patients d’essais de phase I/II ayant reçu de la trabectédine en monothérapie selon différents protocoles, et à partir du modèle de granulopoïèse de Friberg et al. et du modèle PK spécifique de la trabectédine de Perez-Ruixo et al. (44). Le modèle a estimé plusieurs paramètres liés au système : taux initial de PNN (Circ0), temps de transit moyen dans la moelle osseuse (MTT) et un paramètre de régulation (γ), une constante de taux ke0 qui
décrivant les concentrations de trabectédine dans un compartiment d’effet. Ce dernier fait le lien entre le compartiment central où est délivrée l’intégralité de la drogue et le compartiment de prolifération, et réduit le taux de prolifération et/ou augmente le taux de mort des cellules progénitrices selon la fonction Edrug=αConcβ, α et β étant des paramètres liés à la drogue et Conc
la concentration plasmatique de trabectédine. L’incidence de neutropénie de grade 3-4 prédite par le modèle était similaire aux valeurs observées pour tous les protocoles évalués. Les simulations basées sur le modèle indiquaient que la dose de trabectédine et le délai entre deux doses, mais non la durée de perfusion, étaient les principaux déterminants de la sévérité de la neutropénie, celle-ci étant réversible, de courte durée et non cumulative.
Objectif de notre travail
L’objectif de ce travail est de développer un modèle PK/PD de la trabectédine administré selon le schéma de dose recommandé et de construire un algorithme d’optimisation pour proposer un nouveau schéma temporel d’administration de la drogue, respectant la dose totale recommandée mais moins hématotoxique. Le but de ce projet est de répondre à la problématique clinique de gestion de la neutropénie induite par la trabectédine par le biais de la modélisation mathématique.
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MATERIELS ET METHODES
Données de patients
Dans un premier temps, nous avons recueilli rétrospectivement les données de 39 patients suivis pour un sarcome des tissus mous métastatique et traités d’avril 2008 à avril
2015 dans notre centre, le service d’oncologie médicale de l’Hôpital de la Timone, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille. Les patients étaient éligibles s’ils avaient 18 ans ou plus, et s’ils présentaient un diagnostic de STM avancé. Ils devaient avoir reçu de la trabectédine selon le schéma de dose recommandé de 1.5 mg/m2 en une perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines, quel que soit le positionnement de cette ligne de chimiothérapie dans la séquence thérapeutique.
Pour chaque patient, des données issues des six premiers cycles d’administration de trabectédine ont été récoltées :
- Caractéristiques des patients : diagnostic histologique et localisation de la tumeur primitive (et des métastases), sexe, âge, taille ; à chaque cycle, perfomance status (PS), poids, surface corporelle.
- Données pharmacologiques : dose totale administrée par cycle, temps de perfusion (24 heures), intervalle de temps entre chaque cycle.
Des adaptations du schéma de dose ont été parfois effectuées lorsque la toxicité était trop importante, en général de grade 3 ou 4 : diminution de la dose totale, augmentation de l’intervalle de temps entre deux cycles. Le délai entre le troisième et le quatrième cycle était de manière générale plus long, compte-tenu d’une évaluation clinique et radiologique de la réponse tumorale. Le traitement a été dans certains cas arrêtés définitivement.
- Données de toxicité à chaque cycle :
- données cliniques : fatigue, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, mucite, neuropathie périphérique, myalgies ;
- données biologiques à t0, et à plusieurs temps avant l’administration suivante :
taux de PNN, qui est la variable de notre étude pharmacodynamique ; taux d’hémoglobine, taux de plaquettes, créatinine et clairance de la créatinine, transaminases hépatiques (ASAT et ALAT), PAL et GGT, bilirubine, CPK, LDH, albumine.
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Dans notre centre, un contrôle de la numération-formule sanguine est réalisée de manière hebdomadaire à la recherche d’une hématotoxicité. Si une neutropénie de grade 3 est mise en évidence, un traitement par GCSF pendant au moins une semaine est instauré, puis interrompu lorsque les PNN réascensionnent au-delà de 1 G/L. Les données concernant l’administration ou non de GCSF ont été recueillies lorsqu’elles étaient disponibles.
- Données d’efficacité : progression, stabilité, réponse (partielle ou complète), décès.
Seulement les données des soixante premiers jours de traitement de ces 39 patients ont constitué le tableau de données index, à partir duquel les paramètres du modèle ont été estimés, car le délai entre le troisième et le quatrième cycle était variable et très différent d’un patient à l’autre compte-tenu de l’évaluation oncologique clinico-radiologique.
Nous précisons que nous ne disposions pas, dans nos données, de l’information sur la mesure des concentrations circulantes de trabectédine après administration.
Développement du modèle PK/PD de la trabectédine
Définition d’un modèle mathématique de population non linéaire à effets mixtes : entre modèle structurel et modèle d’erreur
Pour l’analyse PK/PD de population, nous utilisons la notion de modèle mathématique de population non linéaire à effets mixtes ou « NonMEM ». Nous en proposons une définition en annexe (annexe 1).
Analyse de covariables
Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse statistique de contingence entre neutropénie de grade 3-4 ou neutropénie grade ≤ 2, et différentes variables prises en compte dans la pratique clinique pour éventuellement adapter le schéma thérapeutique : sexe (homme vs femme), âge (≥ 65 ans vs < 65 ans), PS (≥ 2 vs < 2), albumine (< 30 vs ≥ 30 g/L). Une variable corrélée avec la neutropénie serait à prendre en compte dans le développement du modèle pour améliorer sa description des données de population et donc sa précision.
Les analyses statistiques de contingence ont été réalisées au moyen du test exact de Fisher, à l’aide du logiciel GRAPHPAD PRISM®.
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Modèle PK/PD
Le modèle mathématique est composé de deux parties, l’une décrivant la pharmacocinétique de la trabectédine, et l’autre décrivant la dynamique de la chaîne de granulopoïèse. Le modèle PK/PD choisi que nous avons implémenté est celui de Hing et al.(44), lui-même constitué du modèle PK développé par Perez-Ruixo et al.(43) et du modèle PD développé par Friberg et al.(42) (figure 3 et 4).
Le modèle PK comporte quatre compartiments dans lesquels la trabectédine se distribue à partir du compartiment central, l’intégralité de la drogue étant délivrée dans ce dernier, l’administration étant intraveineuse :
- trois compartiments périphériques : la distribution de la drogue aux compartiments périphériques profond (« Perip.2 ») et superficiel (« Perip.3 ») est linéaire et non linéaire respectivement, et un troisième compartiment périphérique (« Perip.4 ») est en chaîne avec le compartiment superficiel.
- un compartiment d’effet, à partir duquel une première partie de la drogue gagne le compartiment de prolifération de la moelle osseuse, siège de la granulopoïèse, selon une équation log-linéaire Edrug=αConcβ (α et β sont des paramètres liés à la drogue, Conc est la
concentration plasmatique de trabectédine); la réduction du taux de prolifération et/ou l’augmentation du taux de mort cellulaire dans le compartiment de prolifération, induites par la concentration plasmatique de trabectédine , sont ainsi traduites par cette équation. La deuxième partie de la drogue est éliminée de ce compartiment selon une constante d’élimination ke0.
L’élimination, ou clairance, de la drogue à partir du compartiment central, est linéaire.
Le modèle PD décrivant la granulopoïèse comprend cinq compartiments dans la moelle osseuse :
- un premier compartiment de prolifération [Prol] où prolifèrent les cellules souches et progéniteurs,
- trois compartiments de transit [Transit] dans lesquels se fait la maturation des cellules, - un compartiment de circulation [Circ] contenant les PNN matures, avant leur passage dans la circulation sanguine.
La constante du taux de prolifération (kprol) dans le compartiment de prolifération détermine le
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fonction du nombre de cellules pré-existantes : cela entre dans le cadre du phénomène d’auto- renouvellement cellulaire.
Les constantes de taux de transit (ktr) entre les cinq compartiments sont identiques à la constante
du taux de prolifération, considérant qu’une cellule, une fois engagée dans la chaîne de maturation, ne se divise plus.
MTT correspond au temps de transit moyen des granulocytes dans la moelle osseuse, du compartiment de prolifération au compartiment de circulation.
Un mécanisme de régulation a été intégré entre le compartiment de circulation et le compartiment de prolifération pour mimer l’effet rebond dû aux facteurs de croissance endogènes et à des cytokines; Il tient compte du taux initial de PNN circulants à t0 (Circ0) et du
taux de PNN à un instant t (Circ) après administration de la drogue : (Circ0/Circ)γ , où γ est le
paramètre estimé du système de régulation. Ce mécanisme de régulation a une influence sur le taux de prolifération dans le compartiment de prolifération et ainsi sur le nombre de nouvelles cellules.
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Figure 3 : Modèle PK/PD de la trabectédine (Hing et al.).
Figure 4 : Equations du modèle PD de granulopoïèse en présence de trabectédine (Hing et al.).
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Les paramètres de population du modèle défini par Hing et al. sont au nombre de six. Les quatre paramètres liés au système sont les suivants :
Circ0, représentant le taux initial de PNN à t0 (G/L) = 4.46 ; MTT, correspondant au temps de
transit moyen du compartiment de prolifération au compartiment de circulation (h) =95.04 ; γ, reflétant le mécanisme de régulation [(Circ0/Circ)γ] =0.218 ; et ke0, étant la constante
d’élimination du compartiment d’effet, dépendante du sexe (h-1) = 2.09.
Les deux paramètres liés à la drogue sont les suivants :
α (L/µg) = 2 ; et β, corrélé à l’albumine = 1.26, intervenant dans l’équation de l’effet de la drogue sur le compartiment de prolifération, Edrug= αConcβ.
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Estimation des paramètres et sélection du modèle d’erreur
Dans un premier temps, nous avons constitué et mis en forme un tableau de données exhaustif avec les données des patients récoltées et nécessaires à l’analyse PK/PD, soit pour chaque patient : valeurs absolues du taux de PNN des différents prélèvements, temps en heures, à partir de la première administration de trabectédine, des différents prélèvements de PNN et des différentes injections de trabectédine ; dose totale, en µg, de chaque injection de trabectédine ; temps de perfusion en heures de chaque injection. Nous avons pris en compte les données des soixante premiers jours, soit des trois premiers cycles de traitement.