III GÉNÉRALITÉS ET FINALITÉS
B. Changement de traitement pour cause de toxicité
VIII. SCHÉMAS THÉRAPEUTIQUES DE DEUXIÈME INTENTION RECOMMANDÉS
CHEZ L’ADULTE ET L’ADOLESCENT
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Si la définition de l’échec thérapeutique ne repose pas sur la mesure de la charge virale ni sur la surveillance de la pharmacorésistance, il est probable que l’échec virologique est présent depuis longtemps déjà, vu que l’échec thérapeutique est décelé d’après les arguments cliniques ou immunologiques. Par conséquent, le nombre de mutations conférant une pharmacorésistance qui ont dû apparaître au cours des nombreux cycles de réplication virale est probablement plus grand que si l’échec du traitement avait été décelé plus tôt. En outre, devant l’impossibilité de tester la pharmacorésistance, on est réduit à faire des hypothèses sur le ou les médicaments qu’il faut retirer et celui ou ceux qui sont éventuellement encore utiles. On reconnaît généralement, par exemple, que l’échec des schémas thérapeutiques comportant un inhibiteur de protéase et 3TC est imputable à 3TC et que la sensibilité aux inhibiteurs de protéase est maintenue quand l’échec est décelé rapidement89, 90. Les données des essais cliniques peuvent être utilisées pour prévoir le profil de la pharmacorésistance impliquée dans l’échec thérapeutique (Annexes 3-5).
Toutefois, les conclusions concernant la sélection précoce d’événements virologiques doivent être appliquées avec précaution aux échecs thérapeutiques plus anciens, comme c’est très probablement le cas en situation de ressources limitées.
On a tenu compte dans le Tableau 4 des évolutions connues du virus et du risque de résistance entre familles thérapeutiques, et à l’intérieur d’une même famille. Cependant, le nombre limité de médicaments utilisés en traitement de sauvetage et l’impossibilité de surveiller la charge virale et la pharmacorésistance ont parfois pour conséquence un certain degré de résistance croisée qu’il faut bien accepter. Dans ce même ordre d’idée, le problème le plus délicat du passage empirique d’un schéma de première intention à un schéma de deuxième intention est celui des INTI, entre lesquels une résistance croisée est de plus en plus nette. Même lorsque cette résistance croisée est discrète ou incomplète, une association de deux INTI insuffisamment active risque d’anéantir l’intérêt du constituant de base du nouveau schéma thérapeutique (IP ou INNTI).
Dans le cas des schémas thérapeutiques comportant un IP ou un INNTI, on préconise le remplacement d’une famille de médicaments par l’autre, et vice versa. La résistance croisée entre EFZ et NVP est presque totale et le remplacement de l’un de ces deux médicaments par l’autre en cas d’échec thérapeutique n’est pas conseillé. Si le schéma thérapeutique de première intention comporte un INNTI, on préférera en raison de sa puissante activité un IP renforcé par le ritonavir plutôt que NFV seul.
La résistance croisée entre IP est également fréquente, sauf quand NFV est le premier IP utilisé, la mutation caractéristique D30N observée dans l’échec à NFV n’entraînant pas de résistance aux autres IP. Si la résistance ne peut pas être testée, il est toutefois impossible de prévoir à coup sûr la présence de cette mutation, la mutation L90M étant susceptible également de se produire et d’entraîner une résistance croisée entre IP84, 91. En cas
39 d’échec thérapeutique avec un schéma basé sur un IP, il est donc
recommandé de remplacer celui-ci par un INNTI. On rappellera toutefois que les éventuelles résistances croisées entre INTI risquent de compromettre l’activité globale d’un tel schéma, même quand la bithérapie nucléosidique est remplacée, et qu’elles prédisposent à l’échec virologique.
Reste que devant l’impossibilité de surveiller la charge virale et la pharmacorésistance, cette modification empirique en cas d’échec thérapeutique est considérée comme l’approche la plus pragmatique. Dans une telle situation, le ténofovir (TDF) serait utile (Tableau 4, notec).
Avec la trithérapie INTI basée sur ABC en première intention, on dispose encore en deuxième intention de deux grandes familles thérapeutiques, ce qui permet de mettre en place un schéma thérapeutique de remplacement véritablement actif qui pourrait associer un IP et un INNTI. Il est possible, mais pas obligatoire, d’en rester à un schéma thérapeutique utilisant encore des INTI, une certaine activité antirétrovirale résiduelle pouvant toujours être apportée par cette famille thérapeutique. ABC pourrait encore être utile si seule la mutation M184V ou un nombre limité de mutations associées aux INTI sont apparues. Le ténofovir pourrait être intéressant en complément d’un schéma de remplacement IP/INNTI, étant donné son activité contre certains virus résistants aux INTI92-96. On peut aussi utiliser un IP renforcé par RTV associé à deux INTI. En matière de résistance, un inhibiteur de protéase renforcé par RTV offre une barrière génétique plus solide qu’un INNTI et pourrait améliorer l’activité du schéma thérapeutique en cas de résistance croisée entre INTI.
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IX. PHARMACORÉSISTANCE
M
ême si en raison de la limitation des ressources il est évident que les tests de résistance du VIH aux médicaments ne peuvent pas faire partie du suivi clinique dans les pays à faible revenu, il est important pour pouvoir administrer des traitements actifs de tenir compte des mécanismes à l’origine de l’évolution de la pharmacorésistance. De plus, il importe de surveiller la prévalence et l’incidence de la pharmacorésistance à l’échelle des populations dans la mesure où l’accès aux traitements antirétroviraux est étendu au monde entier. Parallèlement à la publication des présentes recommandations et à une amélioration de l’accès aux médicaments dans les pays en développement, l’OMS est en train de mettre en place un réseau mondial de surveillance de la résistance du VIH aux médicaments en collaboration avec la Société internationale du SIDA. Les objectifs de ce programme sont les suivants : 1) créer un réseau d’institutions, de laboratoires et de chercheurs qui jouera le rôle d’observatoire mondial de l’épidémiologie de la pharmacorésistance;2) mettre l’information obtenue à disposition du plus grand nombre grâce à un site Internet et des publications ; 3) être une source d’information pour les responsables de la santé publique, les cliniciens et les chercheurs, de façon à les aider à mettre au point des recommandations et des stratégies de lutte antirétrovirale à l’échelle régionale et nationale afin d’éviter la propagation de la pharmacorésistance.
Plusieurs facteurs sont susceptibles de faciliter l’évolution et la propagation de la pharmacorésistance :
• Recherche de l’échec thérapeutique basée uniquement sur les manifestations cliniques et la numération des CD4, en l’absence de mesure de la charge virale, ce qui permet au virus de se répliquer plus longtemps avant le changement de schéma thérapeutique que si ce changement est décidé en fonction de la virémie décelable 36, 40, 41, 97.
• Résistance spontanée du VIH-1 groupe O et du VIH-2 vis-à-vis des INNTI et possibilité que d’autres sous-types viraux soumis à la pression de sélection des médicaments utilisent des modes de résistance prédominants ou un mode original45, 46, 98-103.
• Abandon par lassitude des pratiques sexuelles à moindre risque et des interventions diverses de réduction des dangers pour la prévention de la transmission du virus.
• Interruption éventuelle de la fourniture de médicaments. Les interruptions de traitement involontaires peuvent alors aboutir et prédisposer à l’émergence de la pharmacorésistance. Si la fourniture
41 de l’un des constituants d’une multithérapie est interrompue, c’est
l’ensemble du schéma thérapeutique qui doit être temporairement arrêté jusqu’à ce que tous les médicaments qui le composent puissent être administrés simultanément.
Une question importante mais qui reste à ce jour sans réponse est l’influence des programmes de prévention de la transmission mère-enfant qui utilisent des schémas thérapeutiques ayant une activité limitée (NVP ou l’association ZDV/3TC, par exemple) sur le traitement ultérieur de la mère et de l’enfant infecté. Cette question est traitée aux chapitres X et XI.
On sait bien que l’introduction d’un traitement antimicrobien quel qu’il soit contre une maladie infectieuse a pour conséquence inévitable l’induction et la propagation d’une pharmacorésistance. Si la préoccupation est évidente, ce n’est pas une raison pour retarder l’introduction de programmes de traitement antirétroviral à grande échelle. La réponse appropriée consiste à former les prestateurs et les patients, à veiller attentivement à l’observance des traitements, à surveiller l’apparition de la pharmacorésistance dans la population et à introduire les stratégies qui visent à la limiter. On peut estimer possible, avec un peu d’optimisme, que le risque de propagation de souches de virus résistantes dans la population, sera contrebalancé par la capacité des traitements antirétroviraux introduits à réduire la transmission du VIH. Une autre question se pose, qui est celle de savoir si des virus résistant aux médicaments dont l’aptitude est diminuée sont moins transmissibles que d’autres104. Il est souhaitable que toutes ces questions soient traitées dans le cadre de recherches internationales menées en parallèle avec l’introduction des programmes de services.
Une liste régulièrement remise à jour des mutations du VIH entraînant une pharmacorésistance peut être consultée sur le site Internet de la Société internationale du SIDA – Etats-Unis d’Amérique (www.iasusa.org).
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