Série 5,7-diazaindole

a. Diazaoxindoles

Les synthons diazaoxindoles 11 et 12 ont été préparés en deux étapes par oxybromation du 4-chloro-5,7-diazaindole et de son analogue N-méthylé 4 avec le tribromure de pyridinium suivie d’une réduction en présence de zinc avec des rendements de 77 et 38 % (Schéma 66).

Schéma 65

b. Diazaindoxylacétates

L’utilisation de l’iode trivalent diacétoxyiodobenzène ne permet pas d’accéder aux diazaindoxylacétates du 1-méthyl-5,7-diazaindole 4 et du 1-benzyl-5,7-diazaindole 5. En

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revanche, après réaction du 4-chloro-5,7-diazaoxindole avec le DIB, le composé 1-phényl-3-iodo-4-chloro-5,7-diazaindole 102 est isolé avec un rendement de 62% (Schéma 66).

Schéma 66

Afin d’accéder aux synthons diazaindoxylacétates d’autres voies ont été explorées. La réaction d’iodation du 4-chloro-5,7-diazaindole et du 1-benzyl-4-chloro-5,7-diazaindole 5 en présence de diiode et d’hydroxyde de potassium dans le DMF conduit aux composés 3-iodo

103 et 104 avec des rendements respectifs de 67 et 75 % (Schéma 67).

Cependant, les différents essais de substitutions de l’atome d’iode des composés 102, 103 et

104 par un acétate en présence de l’acétate d’argent au reflux de l’acide acétique n’ont pas

conduit aux dérivés diazaindoxylacétates correspondants.

Schéma 67

c. Diazaisatines

Bien que les essais pour obtenir le diazaindoxylacétate n’aient pas conduit au produit souhaité, la synthèse de la diazaindirubine est tout de même envisageable par l’intermédiaire du synthon diazaisatine.

Du fait des modifications électroniques engendrées par la présence des deux azotes sur le noyau pyrimidine, le diazaindole a une réactivité différente des séries azaindole et indole. Seuls quelques brevets traitent de la synthèse de 5,7-diazaisatines par des réactions de cyclisation :

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- Bischoff et al. ont synthétisé des diazaisatines au départ de 4-amino-5-iodopyrimidines avec de modestes rendements avoisinant les 20 % dans des conditions drastiques : 75 °C, sous une pression de 60 bars de monoxyde de carbone (Schéma 68).

Schéma 68

- Cette cyclisation peut également être réalisée au départ de la 2-amino-4-oxoacétamido-pyrimidine en présence d’acide chlorhydrique à 150 °C avec un

rendement de 10 % (Schéma 69) ²⁹⁶.

Schéma 69

Les diazaisatines ont également été synthétisées à partir du diazaoxindole avec des rendements de 10 à 18 %^297,298, en présence de MnO4 ou sous irradiation microonde en

présence d’une diamine à 160°C avec le POCl3 (Schéma 70).

Schéma 70

1) Oxydation du 4-chloro-5,7-diazaindole

Etant donné les faibles rendements de formation des diazaisatines obtenus selon ces méthodologies, des essais d’oxydation des 5,7-diazaindoles ont été entrepris à partir du

(296) Bischoff, F.; Kennis, L.; Braeken, M.; Diels, G.; Nakazato, A. Pyrrolopyrimidine Derivatives. WO2005085253 (A1), 2005. (297) Chen, Y. L. Corticotropin Releasing Factor Antagonists. US6956047 (B1), 2005.

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chloro-5,7-diazaindole avec le trichlorure de ruthénium en présence de périodate de sodium dans un mélange de solvant eau/acétonitrile. Aucune trace de diazaisatine est détectée, seule la pyrimidine 105 résultant de l’ouverture du pyrrole est isolée avec un rendement de 18 % (Schéma 71). Ceci suggère une plus forte sensibilité de la pyrrolopyrimidine à cet agent oxydant. Cependant, les essais avec d’autres agents oxydants tels que le chlorochromate de pyridinium, l’acide 2-iodoxybenzoïque et le trioxyde de chrome n’ont pas permis d’oxyder le diazaindole qui demeure inchangé.

Schéma 71 2) Ozonolyze des 3-alcényl-oxindoles

Précédemment, nous avons décrit la synthèse de 3-alcényl-indolin-2-ones sur plusieurs séries d’indoles dont la série 5,7-diazaindole (cf chapitre II.II.ii.1). Nous envisageons de réaliser la coupure oxydante de la double liaison exocyclique de ces composés pour accéder aux synthons diazaisatines (Schéma 72). Plus généralement cette méthodologie permettrait d’accéder aux isatines sans avoir recours à des agents toxiques tel les dérivés du chrome utilisés dans les méthodes classiques d’oxydation d’indole.

Schéma 72

Deux exemples de coupure oxydante de 3-alcényl-oxindoles ont été décrits dans la littérature en 1981 et 1984, plus dans un objectif de caractérisation d’alcényl-oxindoles d’origine naturelle que de préparation de précurseurs de synthèse. Ainsi les 3-alcényl-indolin-2-ones

portant un groupement prényle²⁹⁹ et la tétraméthylviolacéine³⁰⁰ ont été ozonolysés en dérivés

d’isatine (Schéma 73).

(299) Baba, K.; Kozawa, M.; Hata, K.; Ishida, T.; Inoue, M. The Structures of Yellow Pigments from the Rhizomes of Cimicifuga Dahurica. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1981, 29 (8), 2182–2187.

(300) Laatsch, H.; Thomson, R. H.; Cox, P. J. Spectroscopic Properties of Violacein and Related Compounds: Crystal Structure of Tetramethylviolacein. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1984, No. 8, 1331–1339.

125 Schéma 73

Cette nouvelle méthodologie d’accès aux isatines a été mise au point sur nos dithiazolo-ylidènes en série indole. Les dithiazolo nus 17, bromés en position 5 18 et méthylés en position 1 23 ont été soumis à un flux d’ozone pendant 15 minutes à une température de -18°C dans un mélange de solvant dichlorométhane/acétone. Après un traitement réductif avec un excès de sulfure de diméthyle, les isatines correspondantes 106, 107 et 108 sont obtenues avec des rendements respectifs de 56, 35 et 62 % (Schéma 74).

Dans les mêmes conditions opératoires, le 1-benzyl-dithiazolylidène-5,7-diazaoxindole 30 est « ozonolysé » pour conduire au 1-benzyl-5,7-diazaisatine 109, avec un rendement de 33 %. Ce composé n’a jamais été décrit à ce jour.

Schéma 74

Il est à noter que l’analyse par spectrométrie de masse à haute résolution du composé 109 montre un pic moléculaire à 305.0567 alors que la masse exacte de l’isatine 109 est de 273.0305. Dans les mêmes conditions, l’analyse par spectrométrie de masse de la

N-126

méthylisatine 108 affiche également un pic moléculaire à 193.0739 au lieu de 161.0477. Cet écart de 32.0262 correspond au méthanol qui forme un adduit sur le carbone électrophile en position 3 de l’isatine (Figure 54).

Figure 54 : adduits formés entre les dérivés d’isatine et le méthanol lors de l’analyse par spectrométrie de masse.

La synthèse des isatines 106-109 est accompagnée par la formation d’une dithiazolone issue de la coupure oxydante de la double liaison exocyclique selon le mécanisme décrit ci-dessous

dans le cas de solvants aprotiques tel que le CH2Cl2 (Schéma 75). Dans un premier temps il y

a cycloaddition 1,3-dipolaire de l’ozone sur l’alcène conduisant au molozonide (ou ozonide primaire) correspondant. Cette espèce n’étant pas stable à -18°C, elle subit une rétro cycloaddition formant un oxyde de carbonyle aussi appelé intermédiaire de Criegee et un carbonyle (la dithiazolone). Cet oxyde de carbonyle est également un composé 1,3-dipolaire qui effectue une cycloaddation 1,3-dipolaire sur la dithiazolone avec une régiosélectivité inverse à celle de l’ozone conduisant à l’ozonide de Staudinger (ozonide secondaire) plus stable que le primaire. Dans le cas présenté c’est le carbonyle du dithiazolone qui est présenté mais ce pourrait également être le carbonyle de l’acétone qui utilisée comme solvant et dans les deux cas les produits finaux sont identiques. Le traitement de cet ozonide de Staudinger avec le sulfure de diméthyle conduit finalement à l’isatine correspondante.

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Schéma 75

En revanche, les dérivés non alkylés 25 et 29 n’ont pu être convertis en isatines probablement

en raison de leur insolubilité dans le système de solvant CH2Cl2/acétone. Ces composés sont

solubles uniquement dans des solvant très polaires tels que la pyridine, le DMF ou le DMSO qui ne sont pas des solvants usuels pour les réactions d’ozonolyse. Bien que la totalité des dithiazolylidènes 25 et 29 ait été consommée après 15 minutes d’ozonolyse à basse température (-18°C) dans un mélange de solvant dichlorométhane/DMF, seules des traces des diazaisatines 98 et 110 ont été isolées (Schéma 76).

Schéma 76

Le problème de solubilité observé avec les dithiazolylidènes 24 et 28 contraignant l’usage de solvants non usuels pour l’ozonolyse pourrait être la raison pour laquelle ces coupures oxydantes ne permettent pas d’obtenir l’isatine correspondante avec des rendements satisfaisants. La synthèse de 3-alcényl-oxindoles avec un groupement phényle porté par

128

l’alcène pour augmenter la solubilité de ces 3-alcényl-diazaoxindole a alors été réalisée. Afin d’avoir des éléments de comparaison sur les résultats expérimentaux , la synthèse des 3-benzylidène-oxindoles a été effectuée sur l’oxindole, le 7-azaoxindole, le 4-chloro-5,7-diazaoxindole 11 et le 1-benzyl-4-chloro-5,7-4-chloro-5,7-diazaoxindole 13. Les benzylidènes 111, 112,

113 et 114 ont été obtenus par condensation aldolique avec le benzaldéhyde en présence de la

pipéridine dans l’éthanol avec des rendements respectifs de 88, 84, 74 et 92 % (Schéma 77).

Schéma 77

Les benzylidènes 111 et 114 sont convertis en isatines correspondantes avec des rendements de 40 et 5 % inférieurs à ceux obtenus lorsque l’ozonolyse est réalisée au départ des dithiazolylidènes 17 et 30. Alors que les benzylildènes 112 et 113 sont solubles dans le dichlorométhane aucune réaction n’est observée et les alcényl-oxindoles qui sont récupérés intacts après une heure d’ozonolyse (Schéma 78). Le problème de solubilité ne serait donc pas en cause. En revanche, la présence ou non d’un groupement protecteur sur les séries aza et diazaindole jouerait un rôle primordial sur l’efficacité des ozonolyses. L’absence de groupement protecteur conduit ainsi à une dégradation des réactifs au départ des dithiazolylidènes et une non réactivité au départ des benzylidènes lors des essais d’ozonolyse.

129 Schéma 78

ii. Couplage des synthons précurseurs : synthèse

des indigoïdes

Les synthons précurseurs en séries aza et diazaindole ont été obtenus avec de moins bons rendements que pour la série indole en raison du ou des azotes présents dans le noyau aromatique. Ceux-ci engendrent une électro-déficience du système aromatique et une moins bonne réactivité des séries aza et diazaindole par rapport à la série indole. Malgré cette moins bonne réactivité, plusieurs synthons précurseurs ont pu être préparés sur les série 7-aza, 6-aza et 5,7-diazaindole et permettront d’accéder à des indigoïdes originaux polyazotés.