Série de composés de type thiophène

3.3.1 Synthèse des composés de type thiophène via une synthèse convergente

Comme pour la série de composés de type benzénique, les amides thiophéniques ont été conçus via une stratégie de synthèse convergente entre un précurseur de type acide carboxylique et une amine de type urée ou benzimidazole préparée au préalable (sections 3.1.2 – 3.1.4). L’accès au précurseur acide carboxylique a été initialement envisagé via une substitution de l’aminopyrimidine sur un thiophène halogéné (schéma 3.57).

Schéma 3.57. Rétrosynthèse des produits de la série thiophène via une synthèse convergente

3.3.1.1 Synthèse des précurseurs acides carboxyliques de type pyrimidinothiophène

 Synthèse des précurseurs acides carboxyliques via un thiophène halogéné

La synthèse du précurseur acide carboxylique de type thiophène comporte un couplage entre la 2,4-diamine-N2-benzyl-N4-méthylpyrimidine et l’acide 5-bromothiophène-2-yl-carboxylique (schéma 3.58).

Schéma 3.58. Synthèse des précurseurs acide carboxylique Deux conditions ont été testées pour réaliser ce couplage :

 Couplage de type Buchwald-Hartwig : BINAP, acétate de palladium, Cs2CO3 dans le toluène à reflux.

Aucune condition réactionnelle n’a permis d’obtenir le produit souhaité.

L’aminopyrimidine a été remplacée par la benzylamine et la méthylbenzylamine. Le produit ainsi obtenu serait debenzylé pour fournir le dérivé amine correspondant qui réagirait avec l’aminopyrimidine halogénée pour aboutir au précurseur désiré (schéma 3.59).

Schéma 3.59. Synthèse des précurseurs de type acide carboxylique

Néanmoins, le couplage de départ n’a pas abouti au dérivé aminé. Une modification de cette stratégie de synthèse a été entreprise.

 Synthèse des précurseurs acides carboxyliques via un aminothiophène

Une amine synthétisée au préalable (sections 3.1.2 – 3.1.4) réagit avec l’acide 5-bromothiophène-2-yl-carboxylique via un couplage de type peptidique. Le dérivé halogéné ainsi obtenu réagit avec la benzylamine. Une étape de débenzylation suivie d’une substitution sur l’aminopyrimidine fournit les produits cibles (schéma 3.60).

Schéma 3.60. Synthèse des produits de la série thiophène via un aminothiophène

La première étape de cette voie de synthèse a été réalisée en présence d’HOBt/HBTU dans le DMF pour fournir l’amide ALIPF269 avec un rendement de 52 %. Néanmoins, lorsque cet amide a été mis en réaction avec la benzylamine dans des conditions de Buchwald-Hartwig décrites auparavant, le dérivé aminé attendu n’a pas été obtenu (schéma 3.61).

Schéma 3.61. Synthèse des produits de la série thiophène via un aminothiophène

De ce fait, cette stratégie de synthèse a été modifiée comme décrite dans la section suivante.

3.3.2 Synthèse de la série de composés de type thiophène via une SNAr

L’accès aux dérivés thiophéniques a donc été envisagé à partir d’une réaction de la fonction amine portée par le dérivé thiophénique sur la 2-amino-4-chloro-6-méthylpyrimidine. L’amine portée par le dérivé thiophénique provient de la réduction du groupement nitro du thiophène. Ce dérivé est obtenu via un couplage de type peptidique entre la fonction acide carboxylique de l’acide 5-nitrothiophène-2-yl-carboxylique et une amine primaire ou secondaire synthétisée au préalable (sections 3.1.2 – 3.1.4) (schéma 3.62).

Schéma 3.62. Rétrosynthèse des produits de la série thiophène via une SNAr

Ainsi, l’acide 5-nitrothiophène-2-carboxylique réagit via un couplage de type peptidique avec les amines synthétisées au préalable. La fonction nitro sur le dérivé amide ainsi obtenu subit une réduction en amine.[166] Ce dérivé réagit avec la 2-amino-4-chloro-6-méthylpyrimidine pour fournir les amides cibles (schéma 3.63).

Schéma 3.63. Synthèse des produits de la série thiophène via une SNAr

De ce fait, des amides primaires et secondaires ont été obtenus via un couplage de type peptidique avec les agents de couplage HOBT (0,5 éq.) / HBTU (1,5 éq.) (méthode A, section 3.1.5) (tableau 3.5).[165]

Tableau 3.5. Synthèse des amides de type thiophénique via un couplage de type peptidique

Méthode A : HOBT (0,5 éq.), HBTU (1,5 éq., 1 éq. pour ALIPF306, ALIPF301), DIEA (4 éq.), DMF,

température ambiante, 12 h.

Les rendements des produits isolés sont entre parenthèses. NS : Non synthétisé.

Les rendements parfois très faibles pourraient être dus à la formation de produits secondaires. En effet, il a été décrit que lorsque un excès d’HBTU est utilisé, l’amine peut réagir avec l’HBTU et conduire à la formation d’une guanidine, compromettant ainsi le rendement de la réaction (schéma 3.64).[167]

R1 R2 n = 2 n = 3 n = 4

H ALIPF283 (35 %) ALIPF306 (80 %) NS

i-Pr NS ALIPF273 (97 %) NS

H ALIPF271 (30 %) ALIPF275 (60 %) ALIPF284 (42 %)

Schéma 3.64. Mécanisme proposé pour la formation d’un dérivé guanidine en présence d’un excès d’HBTU

Lors de la formation de l’amide ALIPF283, un dérivé guanidine a également été obtenu avec un rendement de 18 %. Ce produit secondaire a pu être isolé et caractérisé (schéma 3.65).

Schéma 3.65. Synthèse d’un amide et d’un dérivé guanidine

Un nombre d’équivalents moindre d’HBTU pourrait favoriser l’obtention d’un rendement plus important. Ainsi, par exemple, l’amide ALIPF283 est obtenu avec un rendement de 35 % en utilisant 1,5 éq. d’HBTU. Par contre, l’amide ALIPF306 est obtenu avec un rendement de 80 %, lorsque la réaction a été réalisée avec 1 éq. d’HBTU (tableau 3.5). Lorsqu’une amine secondaire est utilisée, le rendement est aussi important (97 %) que lorsque 1 éq. de HBTU est utilisé, comme pour l’obtention de l’amide ALIPF273.

Les dérivés nitrés subissent ensuite une réduction par du fer en milieu acide pour aboutir aux amines correspondantes avec un rendement moyen de 68 % (schéma 3.66).

Schéma 3.66. Réduction des dérivés nitrothiophéniques par du fer en milieu acide

Les aminothiophènes obtenus réagissent sur la 2-amine-4-chloro-6-méthylpyrimidine ou sur la 2,4-diamino-6-chloro-1,3,5-triazine via un mécanisme de SNAr. De manière analogue aux composés décrits dans la section 3.1.1, cette réaction est réalisée en présence d’HCl en quantité catalytique, dans le méthanol sous microondes pendant 25 minutes, avec un rendement compris

Tableau 3.6. Synthèse des produits de la série thiophène via une SNAr

Les rendements des produits isolés sont indiqués entre parenthèses. NS : Non synthétisé.