Chapitre 3 : Stratégies de synthèses
3.2 Série de composés de type benzylamine
3.2.1 Synthèse de la série de composés de type benzylamine via une réduction d’amide La synthèse des composés de type
benzylamine a été initialement envisagée via une
réduction de carbonyle des amides (schéma 3.45).Schéma 3.45. Rétrosynthèse des benzylamines à partir des amides correspondants
Un excès de LiAlH4 (4 à 11 équivalents) a été utilisé comme agent réducteur dans le THF à température ambiante et à reflux mais sans succès. Un seul composé (ALIPF206) a pu être isolé avec un rendement très faible (3 %) (schéma 3.46).
Schéma 3.46. Synthèse de l’amine ALIPF206 via une réduction d’amide
Etant donné la récupération quasi quantitative de l’amide de départ (ALIPF198, ALIPF194), il a été conclu une non réactivité de ces amides sous les conditions de réductions décrites précédemment. Ainsi, une voie alternative a été envisagée et décrite dans la section suivante.
3.2.2 Synthèse de la série de benzylamines via une amination réductrice
L’accès aux
benzylamines a été envisagé via une amination réductrice entre les amines
obtenues suivant les stratégies décrites dans les sections 3.1.2 – 3.1.5 et la fonction aldéhyde provenant d’une réduction de la fonction acide carboxylique des précurseurs de type pyrimidinobenzénique décrits dans la section 3.1.1 (schéma 3.47).Schéma 3.47. Rétrosynthèse des benzylamines via une amination réductrice
Ainsi, la fonction acide carboxylique des dérivés pyrimidinobenzéniques est réduite pour donner l’alcool primaire correspondant qui est ensuite oxydé en aldéhyde. Finalement, une réaction d’amination réductrice entre le dérivé aldéhyde et une amine aboutit à l’amine correspondante souhaitée (schéma 3.48).
Schéma 3.48. Synthèse des benzylamines via une amination réductrice
La première étape de cette stratégie a été entreprise en utilisant du LiAlH4 dans le THF. Une faible réactivité a été observée avec le dérivé phénolique (ALIPF223) obtenu montrant un rendement très faible (7 % face au 72 % de l’analogue non phénolique – ALIPF208) probablement dû à l’hydroxyle en position de l’acide carboxylique et de l’aminopyrimidine puisque l’acide 2-hydroxybenzoïque a été réduit par du LiAlH4 (schéma 3.49).
Schéma 3.49. Réduction de la fonction acide carboxylique par un hydrure
Deux méthodes ont été évaluées pour oxyder la fonction alcool des dérivés obtenus dans la première étape : l’utilisation du chlorochromate de pyridinium (PCC) et l’oxydation de Swern (DMSO, chlorure d’oxalyle). Le rendement varie respectivement entre 4 et 30 % (schéma 3.50).
Schéma 3.50. Oxydation de la fonction alcool pour aboutir au dérivé aldéhyde
Il a été observé que dans les deux méthodes étudiées, la réaction n’est pas complète et une quantité de l’alcool de départ a été récupérée.
L’oxydation de Swern permettant d’aboutir à l’ALIPF210 implique des conditions plus douces avec des réactifs moins toxiques, comparée à l’utilisation de PCC. Dans la première étape de la réaction, le DMSO réagit avec le chlorure d’oxalyle pour fournir l’ion dimethylchlorosulfonium. Cet ion réagit avec un alcool à -78 °C pour former un ion alkoxysulfonium. La déprotonation de cet intermédiaire aboutit à l’ylure de soufre qui subit une déprotonation intramoléculaire via un état de transition semicyclique à 5 sommets afin de former l’aldéhyde correspondant (schéma 3.51). Cette réaction nécessite la présence de protons en de l’hydroxyle pour compléter la dernière étape aboutissant au dérivé carbonylé, d’où une limite aux alcools primaires et secondaires.
Schéma 3.51. Mécanisme de l’oxydation de Swern
Une réaction d’amination réductrice entre l’aldéhyde (ALIPF210) et une amine (ALIPF140) a été essayée sans succès, probablement du fait de l’instabilité de l’aldéhyde. Ainsi, une autre voie de synthèse a été conçue et détaillée dans la section suivante.
3.2.3 Synthèse de la série des benzylamines via une substitution nucléophile
L’accès aux amines de type benzénique a été envisagé via une substitution nucléophile des amines obtenues (sections 3.1.2 – 3.1.5) sur le dérivé benzénique correspondant possédant un groupement partant (schéma 3.52).
Schéma 3.52. Rétrosynthèse des benzylamines via une substitution nucléophile
L’alcool primaire du dérivé benzénique (détaillé dans la section 3.2.2) subit donc soit une réaction de tosylation soit une réaction d’halogénation. Les dérivés ainsi obtenus subissent une SN par une amine pour fournir les composés souhaités (schéma 3.53).
Schéma 3.53. Synthèse des benzylamines via une substitution nucléophile
L’alcool primaire (ALIPF208) réagit ainsi avec le chlorure de p-toluènesulfonyle en présence d’une base pour aboutir au dérivé tosylé correspondant (ALIPF216). Plusieurs solvants ont été évalués (pyridine, acétonitrile et acétone) en présence d’une base organique (TEA, pyridine) ou inorganique (K2CO3). Lorsque la pyridine a été utilisée (comme solvant et comme base), le produit tosylé souhaité n’a pas été obtenu et l’alcool de départ est récupéré. La pyridine a été remplacée par l’acétonitrile et la TEA utilisée comme base. Le produit se forme à température ambiante mais la réaction n’est pas complète. Lorsque la TEA a été remplacée par une base inorganique (K2CO3), le produit de départ ne réagit pas. Finalement, la réaction a été évaluée dans l’acétone à reflux pendant 16 heures en présence d’une base inorganique (K2CO3) et le produit tosylé (ALIPF216) a été obtenu avec un rendement de 40 %. Ce dérivé a été mis en réaction avec la TEA et l’amine ALIPF154, mais la substitution nucléophile n’a pas eu lieu (schéma 3.54).
Schéma 3.54. Synthèse d’une benzylamine via un dérivé tosylé
Parallèlement, le dérivé chloré (ALIPF221) a été obtenu à partir de la réaction de l’alcool primaire correspondant (ALIPF208) avec le chlorure de thionyle à température ambiante et avec un rendement de 79 %. Le SOCl2 joue à la fois le rôle de réactif et de solvant (schéma 3.55).
Schéma 3.55. Chloration d’un alcool primaire avec le chlorure de thionyle
Le dérivé phénolique (ALIPF223) semble à nouveau être moins réactif dans ces conditions réactionnelles. Malgré l’augmentation de la température de réaction (reflux) ou l’utilisation d’une base (TEA) pour piéger l’HCl libéré, le produit halogéné correspondant n’a pas été obtenu.
Le dérivé chloré ALIPF221 subit une substitution nucléophile par l’amine correspondante en présence d’une base (Cs2CO3) dans le DMF pour donner les benzylamines cibles (ALIPF220, ALIPF222) (schéma 3.56). Le KI a été utilisé afin d’améliorer le rendement faible de cette réaction mais sans succès.