Role du système neurohormonal dans la régénération myocardique

toute la durée de vie, mais avec des intensités et des dynamiques différentes

.

suggèrent qu'il peut être rationnel et réaliste de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin d'augmenter la régénération endogène pour traiter les maladies cardiaques. Le remplacement des cardiomyocytes est le plus élevé dans la petite enfance et diminue progressivement au cours de la vie à <1% par an à l'âge adulte, avec des taux de

renouvellement similaires dans les principales subdivisions du myocarde

7. Role du système neurohormonal dans la régénération myocardique

Récemment, le rôle du système neurohormonal dans la régénération cardiaque a également été exploré. Mahmoud et O'Meara ont interrompu mécaniquement le nerf vague gauche et ils ont constaté que cela supprime la réponse régénératrice cardiaque après une blessure chez des souris néonatales 482. Cela suggère un rôle pour la fonction du nerf parasympathique dans la régénération cardiaque. Dans une autre étude récente, White et al

ont exploré l'influence des nerfs sympathiques dans la régénération cardiaque 483. Les souris

qui subissent une sympathectomie chimique ont inhibé la repousse sympathique et la

régénération cardiaque consécutive à une résection apicale 483. Ces nouveaux résultats

suggèrent que les nerfs peuvent fonctionner dans le processus de régénération, bien que cela ne semble pas restreint aux nerfs sympathiques par rapport aux nerfs parasympathiques. Il est possible qu'une densité critique de facteurs nerveux soit nécessaire pour soutenir la régénération. Le concept d'une densité nerveuse critique plutôt que d'une activité synaptique nerveuse spécifique est compatible avec les résultats de la régénération des membres d’axolotl 484, 485. Ainsi, la régulation de la réponse régénérative dans de nombreux tissus par les nerfs semble être une voie évolutive conservée parmi les différentes espèces, y compris les vertébrés inférieurs, et l'étude des nerfs dans la régénération cardiaque pourrait éclairer sur les voies moléculaires régénératives conservées au cours de l’évolution des espèces.

Remodelage et Régénération tissulaire post-ischémique 8. Rôles des cellules inflammatoires, Monocytes/Macrophages dans le

processus de régénération cardiaque.

Contrairement au développement embryonnaire, la croissance tissulaire dans la régénération est déclenchée par une blessure, et la réponse inflammatoire à cette blessure est un régulateur critique du processus régénératif. L'inflammation peut entraîner une régénération mais peut également l'inhiber dans certaines circonstances. Godwin et al ont rapporté qu'après déplétion des Mφ, la régénération des membres de triton échoue et conduit à une fibrose étendue 486. En revanche, la preuve des effets contraignants d'un système immunitaire développé sur la régénération provient des études chez le Xénope. Au fur et à mesure que les jeunes larves de Xenopus se transforment en adulte par une métamorphose, leur système immunitaire passe également par une maturation progressive ;

en concomitance, ils perdent leur capacité de régénération 487. Grow et son équipe ont

effectué une analyse de l'expression des gènes comparant les stades de régénération précoce aux stades tardifs post-résection des membres du xénope. Ils ont rapporté un niveau plus élevé d'expression des gènes pro-inflammatoires, 1 jour après l'amputation,

dans les membres non régénérants 488. Les expériences d'amputation des membres du

xénope suggèrent que c'est la réponse inflammatoire locale postérieure à la formation de la

plaie qui exerce un effet contraignant sur la capacité de régénération 487, 489. L’ensemble, des

études sur les grenouilles et les salamandres montre que la réponse inflammatoire précoce joue un rôle crucial dans l'initiation des processus régénératifs. Chez les vertébrés inférieurs et les mammifères, les lésions cardiaques sont également associées à une première vague d'inflammation. Les conséquences de la réponse immuno-inflammatoire sont le remodelage par cicatrisation chez les animaux non régénérants, par rapport au remodelage par repopulation cellulaire chez les animaux en régénération. L’infiltration des cellules inflammatoires pique dans le tissu cardiaque environ 3 jours après résection dans les cœurs

de poissons zèbre 490. Le système inflammatoire répond immédiatement à une lésion

cardiaque chez toutes les espèces de vertébrés étudiées 491, 492. Chez la souris, les MO/ Mφ

sont nécessaires pour la régénération cardiaque 262. D’autant plus que la prolifération

cardiaque induite par les blessures est inhibée par l'immunosuppression 466. Une

inflammation aiguë est nécessaire pour la régénération cardiaque néonatale et, en l'absence d'interleukine 6 (IL-6), les cardiomyocytes ne prolifèrent pas lors d'une blessure 466. La

Remodelage et Régénération tissulaire post-ischémique relation observée chez les anoures entre la maturation de leur système immunitaire et la diminution de la capacité régénératrice a été aussi explorée chez les mammifères dans le

système immunitaire et la perte de capacité de régénération cardiaque 262. Aurora et al ont

identifié des différences dans la réponse immunitaire cellulaire à l'IM chez les souris entre le premier jour et le 14ème jours post-IM. Ils ont utilisé un modèle de déplétion des Mφ chez des souris néonatales pour montrer que les Mφ sont nécessaires pour la régénération et la néo-angiogenèse dans le cœur post résection. Fait intéressant, l’absence des Mφ n'a pas influencé la prolifération des cardiomyocytes après un infarctus. Le profil moléculaire des Mφ suggère que la sécrétion des cytokines pro-angiogéniques peut être responsable de leur rôle important dans la régénération cardiaque 262. Figure 15 : Implication des macrophages dans la régénération tissulaire. D’après Stuart J Forbes, Nat Med 2014 (a) La régénération en tant que variable évolutive est bien illustrée par les différences de capacité de régénération cardiaque chez les espèces de vertébrés. L'étude de processus conservateurs de régénération peut conduire à des voies de thérapie. Dans les vertébrés inférieurs tels que le poisson zèbre et les salamandres, le tissu cardiaque perdu ou endommagé chez l'adulte est restauré par un processus de réparation programmé par le système immunitaire. Chez les mammifères, la régénération dépend de la phase de développement. (b) La réponse régénérative aux blessures chez les mammifères adultes

Remodelage et Régénération tissulaire post-ischémique dépend de l'âge. Il y a une réponse régénératrice chez les souris néonatales avant le 7e jour après la naissance ce qui implique une réparation efficace du tissu cardiaque similaire à celle des poissons et des amphibiens. Le cœur de mammifère adulte présente une réponse inflammatoire aiguë associée à un IM qui conduit à un remodelage pathologique irréversible chronique du cœur et à une fonction cardiaque altérée. Bien que les mammifères adultes puissent remplacer un petit pourcentage de cardiomyocytes endommagés, cela ne suffit pas à revitaliser l'organe après une blessure majeure.

9. Implication des macrophages dans la contractilité des cardiomyocytes