Chapitre 2 : Implémentation de la détection de contacts dans 3decision
C. Retraitement et caractérisation des contacts
La détection des contacts étant effectuée, il est nécessaire de caractériser les deux atomes mis en jeu dans chaque contact afin de déterminer la nature de l’interaction moléculaire. Cette caractérisation est multiple, elle prend en compte à la fois l’agencement spatial mais aussi les propriétés chimiques et électrostatiques de chaque atome. L’étape de caractérisation est effectuée dans un protocole Pipeline Pilot (Assignation dans Figure 36), à posteriori de la détection de contacts afin de limiter le nombre de caractérisation à effectuer (seulement sur les atomes en contacts).
a. Fragmentation
La fragmentation moléculaire va permettre de (i) définir l’environnement local ou groupement fonctionnel, d’un atome en contact (ii) à plus long terme considérer les interactions moléculaires par l’intermédiaire de fragments et non plus d’atomes à des fins de
Fragment-Based Drug Design.
La fragmentation moléculaire consiste à regrouper des atomes d’une molécule en un ensemble de fragments de taille réduite déterminé en fonction de certains paramètres [90]. De manière arbitraire, les paramètres sélectionnés lors de ce procédé garantissent la conservation de l’intégrité des groupements fonctionnels et des groupements terminaux. Néanmoins, les longues chaines aliphatiques ainsi que les groupement multi-cycliques ont été séparés. A titre d’exemple, le groupement adénine du ligand PU8 illustré sur la Figure 39 (9-
Butyl-8-(2-chloro-3,4,5-trimethoxy-benzyl)-9H-purin-6-ylamine) voit ses deux aromatiques
67 Figure 39 Exemple de fragmentation d'un inhibiteur de HSP90 (code PDB HETATM PU8) en 9 fragments distincts dans
Pipeline Pilot.
b. Descripteurs géométriques
La définition des descripteurs géométriques est réalisée à 2 fins spécifiques : (i) affiner la définition de la nature de l’interaction, et, (ii) permettre l’alignement et la superposition des atomes interagissant avec un atome en commun à travers plusieurs structures. Différents descripteurs sont calculés pour définir l’orientation géométrique relative de chaque atome, à la fois du côté du récepteur mais aussi du ligand. Chaque atome va être caractérisé par un vecteur dépendant du nombre d’atomes covalents rattachés à cet atome.
Tout d’abord des angles nommés angles d’élévation vont être déterminés à l’aide de vecteurs présents du côté du ligand et du récepteur. Ces angles sont dits d’élévation car ils définissent la position d’un atome par rapport au plan horizontal de l’atome référent soit sa hauteur. Cependant, il ne caractérise pas un point précis autour de l’atome mais une région circulaire, illustré par le cercle vert sur la Figure 40.
68 Figure 40 Description d'un angle d’élévation (theta) pouvant designer tous points présents sur le cercle en vert. Sans repère
local directeur x et y, il est impossible de localiser sur ce cercle la position précise du point.
Dans notre cas, cet angle n’impliquera pas un plan mais un vecteur directeur défini en fonction du nombre de liaisons covalentes auquel l’atome de référence est rattaché. Ainsi, pour une seule liaison covalente, le vecteur est déterminé le long de la liaison covalente (voir Figure 41A). En présence de deux liaisons covalentes, le centre géométrique des deux atomes covalents est déterminé et servira d’origine au vecteur, schématisé sur la Figure 41B. En présence de 3 liaisons covalentes si le fragment n’est pas de type plan, alors le vecteur est déterminé de la même manière qu’avec 2 liaisons covalentes (Figure 41C). Si les quatre atomes sont dans un même plan, alors deux vecteurs normaux sont générés par rapport à l’atome en interaction, le vecteur final sera dirigé vers le partenaire de l’interaction (Figure 41D).
69 Figure 41 Schéma de la création des vecteurs nécessaires au calcul d'angles d’élévation.
Ces vecteurs directeurs couplés au vecteur entre les deux atomes permettent de déterminer 3 angles. L’angle entre le vecteur directeur défini sur le ligand et le vecteur 𝐴𝑡𝑜𝑚𝑒⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗ 𝑙𝑖𝑔𝐴𝑡𝑜𝑚𝑒𝑟𝑒𝑐 va déterminer la position circulaire (cf. cercle vert de la Figure 40) de l’atome du récepteur par rapport à l’atome du ligand, dit angle ligand. La même opération est répétée du côté du récepteur définissant l’angle récepteur. Enfin, l’angle défini entre les vecteurs directeurs du ligand du récepteur va quantifier la direction relative des deux atomes, l’angle d’orientation. Les angles ligands et récepteurs varient entre 0 et 180°, 90° correspondant à un atome positionné de manière orthogonale par rapport au vecteur directeur, 180° étant un atome en face du vecteur directeur. Les angles d’orientation oscillent entre 90° et 180°, la première valeur indiquant un atome dont la direction est orthogonale par rapport à la direction définie par l’autre atome. Les deux atomes sont inversement colinéaires pour une valeur de 180°. La Figure 42 illustre quelques exemples d’angles.
70 Figure 42 Exemples d'arrangement géométrique 2D et leurs angles correspondants.
c. Caractérisation chimique
Jusqu’à maintenant tout traitement sur les contacts était fait sans typage. Néanmoins, notamment en drug design et en analyse d’interactions moléculaires, des types d’interactions sont utilisés afin de caractériser un contact. La classification des contacts en interactions moléculaires prédéfinis requiert la description des propriétés électrostatiques de chaque atome impliqué dans le contact. Les composants présents dans Pipeline Pilot permettent de définir un certain nombre de propriétés physico-chimiques. L’hybridation de chaque atome est ainsi relevée et assignée aux atomes correspondants. L’hybridation décrit la configuration électronique d’un atome ou l’état d’occupation des orbitales. Dans certains cas, elle indique le nombre et la nature des liaisons covalentes effectuées par l’atome en question. La Figure 43 illustre les diverses hybridations pour un azote : sp2 correspond à une liaison double et une
liaison simple, sp3 correspond à trois liaisons simples.
71 D’autres descripteurs sont assignés à chaque atome. Des fonctions dédiées dans Pipeline Pilot permettent de définir le caractère donneur ou accepteur de liaison hydrogène d’un atome par exemple. Le nombre et les éléments liés de manière covalentes à l’atome d’interaction sont aussi considérées. L’appartenance à un groupement aromatique ainsi que le nombre d’hydrogènes implicites est aussi pris en compte dans les descripteurs chimiques. Enfin, la charge partielle de l’atome est calculé selon l’algorithme de Marsili-Gasteiger [91].
Cet algorithme définit les charges partielles en trois étapes. Tout d’abord, dans le cas d’un ligand dont les hydrogènes n’ont pas été résolu, ces derniers seront ajoutés temporairement à la molécule. Par la suite des charges partielles initiales sont attribuées à chaque atome en fonction de l’élément présent, par exemple -0.5 pour un oxygène carboxylé. Enfin, une étape itérative d’optimisation est réalisée durant laquelle les charges partielles vont être distribué le long des liaisons covalentes en fonction de l’électronégativité des éléments liés. Bien que cette méthode ait été développé pour comparer la réactivité théorique des groupements fonctionnels entre différentes molécules, les résultats obtenus dans la définition des accepteurs et donneurs de liaisons hydrogènes a été jugé comme satisfaisante.