Chapitre 3 : Visualisation et description des contacts
A. Interactions polaires a Liaisons hydrogènes
Les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogènes sont identifiés dans un premier temps. Les atomes caractérisés comme potentiels accepteurs sont discernés selon plusieurs critères : (i) soit par la fonction Pipeline Pilot, (ii) soit par une caractérisation comme polaire ou d’une charge partielle de Gasteiger inférieure à -0.20 ou, (iii) soit par la présence d’un doublet non liant. De même, un atome sera déterminé comme donneur de liaison halogène si (i) le composant Pipeline Pilot le définit comme tel, ou, (ii) l’atome est polaire ou dispose d’une charge partielle inférieure à -0.20 et est rattaché à des hydrogènes implicites.
Tout accepteur et donneur de liaison hydrogène présent à une distance inférieure à 3,5Å fut considéré comme une potentielle interaction hydrogène. Ce critère de distance correspond à une énergie d’interaction modérée et est fréquemment utilisée dans des analyses de structures secondaires notamment [93, 94]. Le Tableau 1 récapitule les angles considérés pour les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogènes. Ainsi, l’oxygène d’un groupement carbonylé est caractérisé comme accepteur de liaison hydrogène par une surface d’interaction dans un intervalle compris entre 110° et 180°. De même, un atome d’azote hybridé sp2, illustré
sur la Figure 43, aura une surface d’interaction dont l’angle sphérique sera compris entre 140° et 180°. Une exception a été mise en place pour les halogènes lourds, à savoir le chlore, le brome et l’iode dont la distribution anisotrope des électrons induit une surface acceptrice de liaisons hydrogènes à un angle sphérique compris entre 70° et 110°. L’ensemble de la surface du fluor a été considéré comme potentiel accepteur de liaison hydrogène. Un exemple de liaison hydrogène détecté dans 3decision est illustré sur la Figure 45.
76 Figure 45 Détection et affichage d'une liaison hydrogène faible entre la glycine 215 et le groupement méthoxyle dans un
inhibiteur de facteur anticoagulant Xa par 3decision (code PDB 2pr3).
La surface d’interaction des donneurs de liaisons hydrogènes respecte la géométrie VSEPR (Valence Shell Electron Pair Repulsion en anglais, ou Répulsion des Paires d'Électrons des Couches de Valence), la position des atomes d’hydrogènes implicites dépend donc du nombre de liaison covalentes engagé par l’atome porteur de l’hydrogène. Ainsi, l’angle sphérique permet de couvrir l’ensemble des positions adoptés par un hydrogène sur un groupement hydroxyle, soit un angle de 109,25° en théorie. Aucune restriction d’angle n’est appliquée sur les molécules d’eau, l’absence d’hydrogène dans une grande partie des structures rend l’approximation de leur position ardue.
b. Liaisons halogènes
Seuls les halogènes lourds, soit le chlore, le brome et l’iode, ont été considérés pour ce type d’interaction, le fluor étant assimilé à un accepteur de liaison hydrogène. Une distance inférieure à la somme des rayons de Van der Waals plus 1.0Å est requis pour la considération d’une liaison halogène (soit 4,5Å pour une interaction iode – oxygène par exemple). L’accepteur de liaison halogène, plus communément appelé base de Lewis, doit présenter un moment polaire négatif, par exemple un doublet non liant.
Ces bases de Lewis sont en réalité identiques aux accepteurs de liaisons hydrogène. Dès lors, l’oxygène, le sulfure, l’azote ainsi que la surface des aromatiques pauvres en groupes électroattracteurs ont été définis comme potentiels accepteurs de liaisons halogènes. Leurs géométries d’interactions est orienté de telle sorte à ce que le doublet non liant soit orienté
77 vers l’halogène, soit un angle sphérique compris entre 150° et 180° pour un cycle aromatique par exemple. Une partie de la surface d’interaction de l’halogène, le σ-hole en anglais, dépourvue d’électrons nécessite un angle sphérique linéaire par rapport à sa liaison covalente pour interagir. Un intervalle autour de 160° ± 20° a été considéré pour ce groupe d’atomes lourds, sachant qu’une déviation de 30° par rapport à un arrangement linéaire réduit théoriquement de moitié la force de l’interaction [95].
c. Autres types d’interactions
Le processus de détection d’interactions permet également de mettre en évidence des interactions impliquant des métaux. Ces métaux ‘interactifs’, appelés métaux de coordination, n’ont pas de valeur d’angle prédéfinie car Pipeline Pilot ne permet que partiellement la détermination correcte de ces liaisons ioniques métalliques. La caractérisation de ce type d’interaction nécessite toutefois une distance inférieure à 2.5Å ainsi qu’un accepteur de liaison hydrogène dirigé vers cet atome [96, 97].
Les interactions impliquant des groupements chargés, positivement et négativement, sont aussi calculées et affichés lors de la visualisation des interactions. Ces interactions, notamment les ponts salins (liaison hydrogène chargée et interaction ionique), impliquent un élément portant une charge distante d’un autre élément portant une charge partielle de nature opposée. L’approximation de la position de la charge est dépendante du nombre de liaisons covalentes présentes sur chaque atome et est déterminé de manière identique aux liaisons hydrogènes. Les interactions cation - π font aussi parti de cette catégorie et sont explicités dans une partie ultérieure.
Des contacts dits polaires sont aussi pris en compte dans la visualisation. Les carbones présentant une charge de Gasteiger dont la valeur absolue est supérieure à 0.20 est définit comme accepteur ou donneur de contacts polaires. Le carbone du groupement amide du squelette peptidique est par exemple identifié comme accepteur d’interactions polaires par son moment dipolaire présent entre l’oxygène, le carbone et l’azote. Ces interactions, généralement étudiés à travers les interactions carbonyle – carbonyle, se font dans ce cas avec toute atome présentant un doublet non liant ou une charge partielle négative. La surface d’interaction définie pour ce type d’interactions est dépendante du moment dipolaire, pour le carbone de l’amide, la charge partielle est approximée comme étant au-dessus du plan de
78 l’amide, vers le carbone (voir Figure 46). Toutes liaisons hydrogènes dont la distance est comprise entre 3,5Å et le seuil de distance (somme des rayons de Van der Waals + 1,0Å) furent aussi traités comme contacts polaires.
Figure 46 Contact polaire identifié entre le moment dipolaire d'un carbone du squelette peptidique (glycine 455) et le groupement carbonyle du ligand de l’adenylosuccinate synthetase (code PDB 1lny).
d. Contacts polaires non considérés
Les ponts aqueux ne sont à l’heure pas pris en compte dans la visualisation des interactions. Ces derniers nécessitent le recalcul des contacts effectués par chaque molécule d’eau en interaction avec le ligand. Pour des contraintes computationnelles et de temps, ce type d’interaction sera implémenté dans un futur proche. Les interactions longues distances ne sont pas non plus pris en compte de par le seuil de distance imposé initialement (somme des rayons de Van der Waals + 1,0Å). Agrandir le seuil de distance pour ce type d’interaction nécessiterait d’identifier l’absence d’atome dans la trajectoire séparant les deux atomes se faisant face. Or cette étape est très coûteuse en termes de performances informatiques et ne permettrait le recensement que d’un faible nombre d’interaction de ce type. De plus, les cycles aliphatiques sont considérés de la même manière que les groupements aliphatiques. Or, il serait intéressant de les considérer distinctement [98].
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B. Contacts hydrophobes
Les contacts hydrophobes sont aussi calculés et affichés. Tout contact est considéré comme hydrophobe dès lors qu’un atome de carbone non ou faiblement polarisé est impliqué dans le contact. Des groupements méthyles -RCH3 ou méthylènes -R2CH2 par exemple font partis des
éléments hydrophobes fréquemment rencontrés dans les contacts hydrophobes. L’orientation théorique des hydrogènes implicites détermine la géométrie de ces contacts. Par conséquence, un groupement riche en hydrogènes comme le méthyle présentera un angle dont la valeur seuil minimale sera proche de 90°. A contrario, un groupement méthylène présent sur une longue chaine aliphatique sera limité à un angle de 120°. Les cycles aromatiques peuvent aussi être impliqués dans des contacts hydrophobes si le contact est réalisé avec la périphérie du cycle.