Receptores de factores de crecimiento de la superficie celular

3.3.4.1. Oncogenes que actúan como receptores

Las versiones oncogénicas de los receptores están asociadas a una activación persistente sin unión evidente a un ligando específico, liberando continuamente señales mitogénicas a la célula. Generalmente, los mecanismos que transforman a estos receptores en oncogénicos son las mutaciones, los reordenamientos y las sobreexpresiones genéticas.

reordenamientos somáticos del gen ret suelen ocurrir en los casos esporádicos del carcinoma medular de tiroides. Las mutaciones y los reordenamientos producen básicamente alteraciones estructurales en algunos de los dominios extracelular o citoplasmático del receptor, lo que en general provoca su activación continua (Komminoth 1997).

La familia de los receptores EGF se altera frecuentemente por sobreexpresión secundaria a una amplificación genética. La sobreexpresión hace que estos receptores se tornen exquisitamente sensibles a una cantidad muy pequeña de factores de crecimiento, incrementando de forma exagerada sus efectos. Por ello, altos niveles del receptor c-neu (c-erb B2) perteneciente a esta familia en los carcinomas de mama, indican un mal pronóstico (Salomon 1995).

3.3.4.2. Genes supresores de tumores que actúan como receptores

Varios receptores de superficie celular que se unen a factores de crecimiento y proteínas inhibidoras reguladoras de las adhesiones celulares pueden alterar el crecimiento celular.

Las mutaciones en el receptor y las vías de señalización del TGF-β, un factor de crecimiento inhibidor, se han identificado en varios cánceres.

Las cadherinas son glicoproteínas que toman parte en la adhesión intercelular y su pérdida permite la disgregación celular, facilitando la invasión local y las metástasis. De hecho, la

disminución de la expresión de la E-cadherina se ha identificado en numerosos cánceres (Shiozaki 1996).

La molécula DCC o Deleccionada en los Carcinomas de Colon, denominada así porque se localiza en una región cromosómica frecuentemente deleccionada en los carcinomas colorrectales, se ha considerado una candidata a gen supresor de tumores, porque parece estar involucrada en las interacciones célula-célula y célula-matriz, y posiblemente en la disgregación intercelular (Fazeli 1997).

3.3.5. Sistemas de transducción de señales

3.3.5.1. Oncogenes que actúan como sistemas de transducción de señales

Algunas oncoproteínas pueden realizar las mismas funciones que las proteínas transductoras de señales y por ello suelen estar estratégicamente localizadas en la cara interna de la membrana celular.

Uno de los oncogenes dominantes más frecuentes en los tumores humanos es la del gen ras. Las proteínas ras normales están ancladas en la cara interna de la membrana y pasan cíclicamente de una forma activa ras-GDP (transmisora de señales) a una forma inactiva

La actividad cíclica de las proteínas ras está estrechamente controlada por reacciones enzimáticas. La inactivación del ras está regulada por las GTPasas, cuya activación a su vez está potenciada por proteínas activadoras de GTPasas o GAPs, que originan una hidrólisis aún más rápida del GTP, finalizando así la transducción de señales. Por lo tanto, la función de las GAPs es frenar y prevenir la actividad incontrolada del ras (Macara 1996).

Cuando existe una mutación del gen ras o bien de las GAPs se produce una activación continua patológica de la vía de transducción de señales del gen ras, lo que provoca un estímulo constante de la proliferación celular.

3.3.5.2. Genes supresores de tumores que actúan como sistemas de transducción de señales

La infrarregulación en las señales promotoras del crecimiento es otra área potencial en la que los genes supresores de tumores pueden ser operativos. El gen APC y el gen NF-1 son dos genes supresores de tumores cuyas mutaciones germinales se asocian con el desarrollo de tumores benignos, que se comportarán como precursores de posteriores carcinomas.

Los individuos con poliposis adenomatosa familiar nacen con un alelo mutado del gen APC (Complejo Promotor de la Anafase), y cuando pierden la segunda copia desarrollan invariablemente cientos o miles de pólipos adenomatosos en el colon y generalmente uno o más de estos pólipos sufren transformación maligna hacia carcinomas. La implicación del

los carcinomas colorrectales no familiares (70%-80%) y de los adenomas esporádicos se observa una pérdida homocigota del gen.

Como ya vimos en el apartado 3.2.2.3., el complejo APC se encuentra en el citoplasma celular degradando proteínas, como por ejemplo la β-catenina, una proteína capaz de entrar en el núcleo y activar la transcripción de genes promotores de tumores. La función del APC es mantener los niveles bajos de β-catenina en el citoplasma mediante su proteolisis.

Si se inactiva el APC, se incrementan los niveles de β-catenina y consecuentemente se estimula la proliferación celular (Gumbiner 1997; Shibata 1997). Existen carcinomas colorrectales donde el gen APC es normal, y sin embargo el gen que codifica a la β-catenina está mutado. Esto hace que la β-β-catenina no sea susceptible de ser degradada por el complejo APC (Peifer 1997).

Los pacientes con neurofibromatois tipo 1 heredan una única copia del gen NF-1, y presumiblemente a causa de la pérdida de la segunda copia estos pacientes comienzan a desarrollar numerosos neurofibromas, y alguno de ellos puede transformarse en neurofibrosarcomas. La neurofibromina, el producto proteínico del gen NF-1, es una GAP o proteína activadora de las GTPasas que regulan la vía de transducción de señales de la proteína ras permitiendo su inactivación rápida. La pérdida del NF-1 provoca un estado activo del gen ras que emite señales mitogénicas continuas.