La v-proteína inflamatoria de macrófagos-1α (v-MIP-1α)

La proteína inflamatoria de macrófagos-1α (MIP-1α) es una quemocina del tipo C-C o β-quemocina cuya acción principal es el reclutamiento quimiotáctico y la activación de leucocitos, especialmente monocitos y basófilos.

Parece ser que en el desarrollo de las lesiones del SK el incremento de los niveles de expresión del v-MIP-1α (Nicholas 1997) produce un aumento en la atracción de las células inflamatorias infectadas productoras de citocinas, sobre todo potenciando la secreción y, de este modo, los efectos de la v-IL-6.

para mediar sus actividades, aunque también puede actuar uniéndose a hormonas (glucagon o epinefrina). El receptor vinculado a la proteína G es una molécula que contiene siete rizos transmembrana, por lo que también se le ha denominado “receptor serpentina”. La activación de la proteína G por su ligando quemocina/citocina activa a su vez vías de transducción de señales y segundos mensajeros intracelulares, únicos o compartidos con otras familias de receptores, que generan en último término señales mitogénicas en el núcleo.

Mediante la clonación del fragmento abierto del genoma 74 del VHH-8/HVSK (ORF 74) se ha identificado que codifica al receptor vinculado a la proteína G (v-receptor G), homólogo al receptor de la proteína G codificado por el herpesvirus samiri y por el ADN humano. La presencia de un mayor número de receptores G disponibles (v-receptor G) facilita y amplifica las acciones de las citocinas y quemocinas sintetizadas por el genoma viral y por las propias células inflamatorias del huésped (Bais 1998).

El receptor vinculado a la proteína G codificado por el propio virus (v-receptor G) permite la estimulación de la proliferación celular mediante su unión a varias moléculas y, por lo tanto, debe considerarse como un firme candidato a oncogén viral.

Actualmente se ha descrito que este v-receptor vinculado a la proteína G puede ejercer mecanismos oncógenos indirectos. Parece ser que simplemente la expresión de este receptor viral en líneas celulares constituidas por linfocitos T, monocitos y células epiteliales transinfectadas provoca una activación de los factores de transcripción

NF-dependientes de estos factores: IL-1, IL-6, TNF-α, proteína quemoatractiva de los monocitos-1 (MCP-1) y IL-8, y bFGF respectivamente.

Aparte de su acción directa favoreciendo la acción de las citocinas y quemocinas, se ha demostrado que algunos subtipos de receptores vinculados a la proteína G, como el CXCR-4 y el CCR-5, pueden actuar como correceptores virales para la glicoproteína de recubrimiento viral del VIH-1 permitiendo la unión y la entrada del virus en los linfocitos CD4 (Doranz 1997; Bieniasz 1998). Consecuentemente, la síntesis del v-receptor G a partir del genoma del VHH-8 podría facilitar hipotéticamente la coinfección por el VIH-1.

3.4.4. La interleucina-8 (IL-8)

La IL-8 es una α-quemocina prototipo del grupo C-X-C secretada por macrófagos y células endoteliales, que actúa principalmente produciendo la activación y quemotaxis de los neutrófilos y, en menor grado, de los basófilos. La IL-8 posee también actividad mitógena en las células endoteliales y es capaz de promover angiogénesis.

Como la IL-8 humana se une con gran afinidad al receptor vínculado a la proteína G, celular o vírico, en los casos asociados a infección por VHH-8 las acciones quimiotácticas, mitógenas y angiogénicas de la IL-8 se encuentran amplificadas (Rosenkilde 1999). De

humoral del SK y de la infección por el VHH-8, estimulan a la IL-8 potenciando aún más sus acciones.

3.4.5. La interleucina-1 (IL-1)

Como hemos visto, las líneas celulares derivadas de lesiones del SK pueden ser también altamente dependientes de la IL-1, una citocina proinflamatoria y multifuncional liberada tanto por las células infectadas como por las células inflamatorias. La fuerte expresión de los receptores de estas moléculas en las células del SK subraya la significación in vivo de estos hallazgos.

La IL-1 es una de las citocinas con mayor acción inflamatoria y mitógena ejerciendo sus efectos sobre todo en el endotelio, y secundariamente en los leucocitos y en los fibroblastos. La activación endotelial mediante la IL-1 se regula a nivel de la transcripción genética, induciendo la síntesis de moléculas de adhesión endoteliales y mediadores químicos que aumentan la adhesión leucocitaria, como por ejemplo, otras citocinas (IL-6), quemocinas (IL-8), factores de crecimiento (PDGF-β), eicosanoides como la prostaciclina (PGI), óxido nítrico (NO), enzimas asociadas al remodelamiento de la matriz extracelular y sustancias procoagulantes. La síntesis de IL-1 también induce la secreción del factor estimulante del crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), aumentando indirectamente la concentración de leucocitos en el medio.

Asimismo, en estudios in vivo sobre los procesos de reconstrucción del parénquima

un incremento dosis-dependiente de la expresión de HGF y de su receptor c-Met en las células endoteliales de la microvasculatura pulmonar humana. Estos resultados sugieren que el HGF interviene en el proceso de reconstrucción del tejido pulmonar mediado por la IL-1 (Morisako 2001).

Estudios actuales han descrito que IL-1 es capaz de promover el crecimiento tumoral in vivo mediante la inducción de factores angiogénicos. Para ello, se realizó una transducción del vector retroviral que codifica el gen humano de la IL-1 a células del carcinoma de pulmón en ratones (LLC/IL-1), inoculando estas células transformantes posteriormente en otros ratones. Los tumores derivados de las células LLC/IL-1 crecieron más rápidamente y mostraron mayor vasculatura. Se observó que la IL-1 secretada por estas células era capaz de inducir a partir de las células propiamente tumorales y estromales la producción de varios factores angiogénicos promotores del crecimiento vascular, como el VEGF, la proteína inflamatoria derivada de los macrófagos tipo 2 (CXCL2) y el HGF, cuya concentración incluso se cuadruplicaba (Saijo 2002).