UN AGENTE INFECCIOSO EN EL SK

La agresividad y la prevalencia del SK en pacientes con SIDA en comparación con la forma clásica de la enfermedad, pone en relieve la importancia del VIH-1 en el desarrollo del SK. No obstante, la propia existencia de formas de SK no asociadas a SIDA y el desarrollo de algunos casos agresivos en el resto de variantes clínico-epidemiológicas, sugiere la presencia de otro factor infeccioso implicado en el desarrollo del SK en personas VIH-1 negativas y que actuaría como cofactor del VIH-1 en los pacientes con SIDA.

Por otro lado, la alta prevalencia del SK asociado a SIDA en hombres homosexuales promiscuos, la aparición de casos de SK en varones homosexuales VIH-1 negativos con conductas sexuales de riesgo, y la variable prevalencia del SK en los diferentes grupos de riesgo del VIH-1, como por ejemplo, el de los pacientes con infección adquirida parenteralmente, apoya la existencia de otro agente causativo que probablemente se transmite por vía sexual (Beral 1991).

El descenso de la incidencia del SK paralelo a la disminución del SIDA en los pacientes homosexuales -seguramente por la evitación de conductas sexuales de riesgo y la utilización de métodos de barrera-, y la observación de que el SK es mucho más común en mujeres que practican sexo con hombres bisexuales que en el resto de mujeres con SIDA, son hechos que también favorecen la transmisión sexual de este agente.

Por otro lado, el estudio estructural de las células tumorales del SK ha reveló la presencia

reacción celular a una infección viral, que parecía no corresponder al VIH-1 (Rappersberger 1990).

A partir de todas estas importantes evidencias epidemiológicas y moleculares que sugieren la existencia de otro agente infeccioso diferente al VIH-1, se consideraron un gran número de virus que podrían actuar como cofactor o incluso como el agente causal en la etiopatogenia del SK. Entre ellos cabe destacar el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB), varios tipos de virus del papiloma humano (VPH), el virus herpes humano tipo 6, el virus de la hepatitis B y retrovirus no-VIH-1.

Giraldo et al. iniciaron en 1972 la búsqueda de un agente infeccioso al observar en células cultivadas de SK clásico y endémico “partículas semejantes a las de los herpesvirus”, encontrando también una asociación serológica específica entre el CMV y las diferentes formas clínico-epidemiológicas del SK. No obstante, la relevancia de esta asociación era incierta, ya que el genoma del CMV no estaba integrado en las células del SK y, por lo tanto, el hallazgo de ADN o ARN del CMV en los tejidos del SK o de anticuerpos contra el CMV en los pacientes con SK no implicó en sí mismo un papel etiológico del CMV en su etiopatogenia.

Huang et al. demostraron en 1992 mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) la

la ausencia de una asociación evidente entre el desarrollo del SK y otras patologías claramente vinculadas al VPH, hizo poco probable que éste sea el agente infeccioso buscado.

Se favoreció la hipótesis de que un retrovirus no-VIH-1 pudiera estar etiológicamente vinculado al SK. La existencia de lesiones vasculares pseudokaposiformes causadas por retrovirus y la detección de partículas retrovirales en las lesiones de SK apoyarían esta hipótesis. Sin embargo, no se pudo establecer una clara relación causal, ni una estricta identificación microbiológica.

Posteriormente, se obtuvo una fuerte evidencia de que un virus herpes pudiera ser el agente vírico implicado en la etiopatogenia de todas las variantes del SK.

3.1.1. El virus herpes humano tipo 8 (VHH-8): un virus herpes asociado al SK (VHSK)

Entre 1994 y 1995, Chang y Moore identificaron mediante técnicas de RCP secuencias de ADN homólogas a las de los virus gammaherpesvirinae de la familia de los Herpesviridae en más del 90% de las muestras de tejido obtenido de lesiones de SK asociado a SIDA. Las secuencias mostraron una estrecha homología (del 30% al 50%) con las de dos virus de esta familia: el herpevirus saimiri y el virus del Epstein-Barr. Sin embargo, los genes de las proteínas de la cápside y del tegumento eran distintos a los del resto de los gammaherpesvirinae. La presencia de secuencias semejantes, aunque no idénticas, a las de

denominado virus herpes humano tipo 8 (VHH-8) o virus herpes asociado al SK (VHSK).

El VHH-8 es el primer miembro humano del género Rhadinovirus (Moore 1996; Russo 1996; Neipel 1998), que se caracteriza porque sus miembros raramente producen enfermedad aparente en el huésped por sí solos, pero se vuelven más virulentos en presencia de otras infecciones concomitantes.

Todos los herpesvirus, incluyendo el VHH-8, establecen infecciones latentes en las células del huésped, haciendo que el genoma viral persista extracromosómicamente en forma episómica o circular, restringiendo así la replicación y la producción de progenie viral. En estos casos no se producen ni se liberan virus, pero la infección se mantiene por división de las células huésped. En ocasiones, por circunstancias diversas y aún desconocidas, se puede producir la reactivación del VHH-8 en las células infectadas, lo que permite el desarrollo de una infección lítica caracterizada por la expresión de genes víricos, la producción y liberación de viriones y la consiguiente destrucción de la célula huésped y diseminación del virus. Es evidente que la regulación de la activación de la infección lítica del VHH-8 puede ser un punto crítico en la progresión de las enfermedades relacionadas con este virus, como el SK.

La detección del VHSK en células mononucleares de la sangre periférica en más del 50%

de los pacientes con SK asociado a SIDA -incluso precediendo meses al inicio de las

correlaciona con la detectabilidad del ADN viral del VHH-8 en células mononucleares de la sangre periférica.

Asimismo, otros estudios revelaron que el VHSK es un virus con la capacidad de favorecer la proliferación celular, ya que se identificó en su genoma la presencia de secuencias genéticas virales homólogas a las de varios genes del ADN humano (Choi 2001; Moore 2001; Paulose-Murphy 2001) que codifican proteínas críticas en el control de la proliferación y del crecimiento celular (Esquema 1).

Todos estos hallazgos han sido corroborados posteriormente en otros estudios y por otros autores (Cotter 2002), y no sólo en el SK asociado a SIDA, sino también en los varones homosexuales VIH-1-negativos con SK y en el resto de variantes del SK, apoyando aún más la hipótesis de que este nuevo virus herpes humano estaba implicado en la patogénesis del SK (Brooks 1997; Ganem 1997; Kennedy 1998).

Esquema 1. Estructura circular episomal del genoma del VHH-8 (infección latente).