Rappel d’immunologie :

L’immunité est définie comme la résistance aux maladies, et plus particulièrement aux maladies infectieuses. L’ensemble des tissus, des cellules et des molécules qui participent à cette résistance anti-infectieuse est appelé système immunitaire, et la réaction coordonnée de ces cellules et molécules contre les agents pathogènes décrit la réponse immunitaire.

La fonction physiologique du système immunitaire est de prévenir les infections et d’éradiquer les infections déclarées, en plus il joue un rôle primordial dans la défense anti-tumorale. (2)

Les mécanismes de défense de l’hôte se composent de deux types d’immunité : l’immunité innée et l’immunité adaptative (figure 9 et 10).(2) Ces deux systèmes immunitaires se distinguent par leurs récepteurs de l'antigène, par le fait que l'immunité innée est moins spécifique, plus rapide et transitoire. L'immunité adaptative est plus spécifique, mais moins rapide, garde en mémoire l'antigène et donc est plus efficace et pérenne. (2)

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L’immunité innée, est composée par : (2)

- Les Barrières épithéliales, qui constituent des véritables barrières physiques et chimiques qui bloquent la pénétration des microbes. Si les microbes réussissent à passer les épithéliums et à pénétrer dans les tissus ou dans la circulation, ils sont attaqués par des cellules spécialisées et de nombreuses molécules.

- Les phagocytes : neutrophiles et monocytes/macrophages, Les deux premiers types de phagocytes circulants, sont des cellules sanguines qui sont recrutées au niveau des sites d’infection, où ils reconnaissent et ingèrent les microbes afin de les détruire à l’intérieur de la cellule.

- Cellules dendritiques, répondent aux microbes en produisant des cytokines qui recrutent des leucocytes et déclenchent les réponses de l’immunité adaptative.

- Cellules tueuses naturelles (NK), constituent une classe de lymphocytes qui reconnaissent les cellules infectées ou stressées et répondent en tuant ces cellules infectées et en sécrétant une cytokine activatrice des macrophages, l’IFN- γ.

- Système du complément, est un ensemble de protéines circulantes et associées aux membranes. De nombreuses protéines du complément sont des enzymes protéolytiques et l’activation du complément nécessite l’activation séquentielle de ces enzymes, parfois appelée cascade enzymatique.

- Cytokines de l’immunité innée, en réponse à la présence de microbes, les cellules dendritiques, les macrophages et d’autres cellules, sécrètent des cytokines qui servent de médiateurs dans de nombreuses réactions cellulaires de l’immunité innée.

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Figure 10 : les deux types d'immunité adaptative

L'immunité adaptative, comprend deux types : l’immunité humorale et l’immunité à médiation cellulaire (2) (Figure 10)

- L’immunité humorale, s’exerce par l’intermédiaire d’anticorps, qui sont produites par les lymphocytes B, et elle est destinée à opposer une défense aux microbes extracellulaires.

- l’immunité à médiation cellulaire, s’exerce par l’intermédiaire de lymphocytes T, et elle est destinée à opposer une défense aux microbes intracellulaires.

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C. La lymphopoïèse T :

a. Ontogénie et maturation

Les lymphocytes T et B, sont issus du Progéniteur lymphoïde commun (PLC), qui provient de la CSH, la maturation des lymphocytes B se déroule au niveau de la MO, alors que cette maturation s’effectue en totalité au niveau du thymus pour les lymphocytes T.

Cette maturation se réalise en plusieurs étapes indépendantes de l’Antigène marquées par l’apparition ou la disparition de marqueurs (antigènes de membrane), elle se décompose en trois types de processus : prolifération des cellules immatures, expression des gènes codant le TCR et sélection des lymphocytes qui expriment un TCR fonctionnel.

A partir du PLC, les cellules précurseurs lymphoïdes T, se développent en trois stades de différentiations successives, dont le but est l’acquisition d’un complexe CD3-TCR fonctionnel, les Prothymocytes (stade I), les thymocytes intermédiaires (stade II), et les thymocytes matures (stade III) : (2,15)

- Stade des Prothymocytes ou thymocytes corticaux :

Les Prothymocytes qui proviennent du PLC, colonisent par voie sanguine le thymus vers les 9-10 ème semaines de la vie embryonnaire, Ils sont présents dans le cortex thymique et représentent 1 à 2% de la population thymique normale. Ils n’expriment pas les marqueurs CD4-et CD8- = thymocytes doubles négatifs, le CD3 non exprimé serait en position intra-cytoplasmique, Les chaînes du TCR commencent à se réarranger: essentiellement le locus de la chaîne ß, ce qui permettra le réarrangement au locus de la chaîne α à l’étape suivante.

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- Stade des thymocytes intermédiaires ou communs :

Egalement dans la zone corticale, les Prothymocytes évoluent en thymocytes communs, et acquièrent les marqueurs de surface CD4+ et CD8+ = thymocytes doubles positifs , ce stade est marqué par la migration de la molécule CD3 à la surface des cellules où elle formerait avec le récepteur de la cellule T pour l’antigène (TCR) le complexe CD3/TCR α/β, avec expression de CD1+ et CD5+ et de TCR, qui permet une sélection orientée par le CMH de ces thymocytes, seuls les lymphocytes T dont le TCR reconnait le CMH du soi, survivent = sélection positive, les lymphocytes T qui réagissent très fortement avec le CMH, sont éliminés par apoptose = sélection négative. 95 % des thymocytes, ne continuent pas leur maturation, et meurent dans le thymus par apoptose, soit ils n’ont pas un TCR fonctionnel, soit ils sont éliminés par la sélection.

- Stade des thymocytes matures ou médullaires :

ce stade est marqué par la perte de CD1, les thymocytes qui survivent continuent leur maturation, et se localisent dans la médullaire du thymus, et deviennent des thymocytes simples positifs, portant le phénotype de lymphocytes T matures naïfs, exprimant exclusivement, soit la molécule CD4+CD8- identifiant le phénotype T helper ou auxiliaire, soit CD4- CD8+ caractérisant le phénotype des lymphocytes T suppresseurs ou cytotoxiques. Ces cellules passeraient alors dans le sang, pour aller coloniser le tissu lymphoïde périphérique, où ils vont rencontrer l’antigène avec production des lymphocytes effecteurs de la réponse immune, qui vont coloniser la peau, les muqueuses, les parenchymes : lymphopoïèse T antigène-dépendante, les autres vont circuler de façon continue entre sang–lymphe.

Les lymphocytes T vierges restent habituellement quiescents, et dans cet état, ils ne témoignent pas d'activité auxiliaire ou cytotoxique. Quand des lymphocytes sont activés, ils produisent après plusieurs cycles de divisions cellulaires, des cellules filles dont quelques unes, retournent à l'état quiescent des cellules mémoires. D'autres

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deviennent des cellules effectrices, exprimant une activité auxiliaire ou cytotoxique. Les cellules activées ressemblent à leurs parents : les cellules CD4+ activées, ne peuvent produire que des cellules CD4+, tandis que les cellules CD8+ donnent naissance uniquement à des cellules CD8+. Les lymphocytes T CD4+ ou lymphocytes T auxiliaires peuvent se différencier en deux sous populations cellulaires : Les lymphocytes T CD4+ Th1 et les lymphocytes TCD4+ Th2. (2,15)

Les lymphocytes sont activés quand le ligand spécifique se lie à son récepteur de surface. L’activation des lymphocytes CD4+ et CD8+ est induite par des antigènes spécifiques présentés par des monocytes ou des cellules dendritiques, sous formes de peptides associés aux molécules CMH de classe II pour les CD4+ et de classe I pour les CD8+.(2,15)

b. Régulation

La régulation du développement des lymphocytes T est étroitement associée au microenvironnement du thymus. Cependant, en raison de modèles d'étude limités, les mécanismes régulant le développement des lymphocytes T sont encore peu compris. (16)

On peut classer les facteurs régulant la lymphopoïèse T en 3 types : (17) o Facteurs thymiques : thymuline, thymosine a1, thymopoiétine o Cytokines : IL 2, IL 3, IL 7, SCF

o Facteurs cellulaires : cellules épithéliales du microenvironnement thymique ou nurse cells

c. Marqueurs spécifiques des lymphocytes T

­ Antigènes de différentiation :

o Pan T ou lymphocyte T naïf : CD2, CD3

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o Lymphocyte T cytotoxique / suppresseur : CD8, 1/3 des LT périphériques

­ Récepteurs de surface :

Récepteurs à l’antigène des Lymphocyte T : TCR dont la fonction est tributaire de la Co-expression de la molécule CD3, qui permet la transduction du signal antigénique à l’intérieur de la cellule.

Le TCR pour l’antigène peptidique présenté par des molécules du CMH est un hétérodimère composé d’une chaîne α et d’une chaîne β, chaque chaîne contient une région variable (V) et une région constante (C) (figure 11)

­ Réarrangement géniques, ARNm du TCR

Figure 11 : structure du récepteur d'antigènes des lymphocytes T (TCR) d. Fonctions

Tous les lymphocytes T peuvent reconnaître un Ag (grâce au TCR), mais il faut l’intervention du CMH : (18)

- si l’Ag est couplé à une molécule CMH II, les lymphocytes CD4 interviennent.

- si l’Ag est couplé à une molécule CMH I, ce sont les lymphocytes CD8 qui interviennent.

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 Reconnaissance de l’Ag par le TCR des lymphocytes TH1

L’Ag, par exemple microbien, se fixe sur le TCR des TH1, ce qui induit la synthèse et la sécrétion de diverses cytokines :

 IL-2 : stimule la prolifération B, la prolifération TH1, et limite la prolifération TH2

 interféron γ : stimule l’activation des monocytes en macrophages : ceci stimule la phagocytose, mais induit aussi le Switch isotypique dans les lymphocytes B du follicule vers les IgG1 et IgG2a (anticorps opsonisants) Bilan : il se forme des complexes Ag + Ac opsonisants + complément qui seront phagocytés par les macrophages. C’est une réponse essentiellement phagocyte dépendante (rôle essentiel dans l’hypersensibilité retardée et l’infection).(18)

 Reconnaissance de l’Ag par le TCR des lymphocytes TH2

Les Ag sont ici essentiellement des allergènes ou des parasites (avec intervention des mastocytes, basophiles et éosinophiles).

La fixation de l’Ag sur le TCR des TH2 provoque la synthèse et la sécrétion de :  IL-4 : stimule le switch dans les lymphocytes B vers la synthèse d’IgE  IL-5 : stimule la croissance des éosinophiles (et le switch vers les IgA)  IL-6 : stimule la croissance des plasmocytes pour sécréter des Ig  IL-10 : réprime la réponse macrophagique.

Les IgE produites peuvent se fixer sur les basophiles et mastocytes (récepteurs spécifiques) et produire la dégranulation.(18)

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2 types d’action :

- contrôle de la réponse immune humorale (effet T suppresseur) - réponse cytotoxique

Les CD8 « précurseurs » reçoivent un premier signal (après contact avec la cible qui porte un Ag et une molécule de classe 1 ; Ex = Ag viral sur une cellule), ce qui entraîne l’apparition en surface de récepteurs pour l’IL-2. Des cellules CD4 qui reconnaissent l’Ag couplé au CMH classe 2 vont produire de l’IL-2 qui va stimuler les CD8, ce qui entraîne leur prolifération et expansion.

La cible est ensuite lysée :

 soit directement si elle porte des complexes CMH1 + Ag [les granulations des CD8 activés libèrent de la perforine (qui troue la membrane de la cible) et du granzyme (qui pénètre par les pores créés) qui active la cascade des caspases et entraîne l’apoptose de la cible : en parallèle le FAS-ligand des CD8 se couple aux molécules FAS de la cellule cible, activant les premières étapes de la cascade des caspases]

 soit au sein d’un mécanisme appelé ADCC (antibody dependant cell

cytotoxicity) quand la cible est recouverte au préalable d’anticorps. (18)

 Réponse humorale T indépendante

­ Surtout pour les Ag non protéiques (saccharidiques). Elle produit surtout des IgM (pas ou peu de switch isotypique), ou par exemple pour le pneumocoque (et autres bactéries encapsulées saccharidiques) avec commutation vers les IgG2

­ S’effectue surtout dans la pulpe blanche de la rate (zone marginale abondante avec nombreux macrophages résidents actifs sur les pneumocoques). En cas de splénectomie, la réponse anti infectieuse sera plus difficile ou inexistante : la vaccination avant splénectomie (programmée) permet de développer une immunité IgG par les autres formations lymphoïdes (ganglions).(18)

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