Tableau I : Révision 2016 de la classification de l'OMS des néoplasmes lymphoïdes ... 28 Tableau II : Comparaison des classifications EORTC, Kiel et REAL ... 35 Tableau III: Lymphomes de présentation cutanée primitive selon la classification OMS-EORTC 2005, fréquence et survie estimée ... 36 Tableau IV : Actualisation 2016 de la classification OMS 2008 des CTCL ... 39 Tableau V : Classification OMS-EORTC 2018 des lymphomes cutanés primitifs ... 42 Tableau VI : Les altérations génétiques les plus fréquentes du SS dans différentes études. .. 59 Tableau VII : Résumé des altérations génétiques récurrentes dans le syndrome de Sézary. .. 60 Tableau VIII : Variations du nombre de copies dans différents oncogènes ... 65 Tableau IX : Mesure des marqueurs de surface cellulaire dans les échantillons de patients SS142 Tableau X : Mesure de l'expression génique dans les échantillons de patients SS (118)... 147 Tableau XI : Principales causes d’érythrodermies pouvant faire évoquer un SS (101) ... 154 Tableau XII : Bilan d'extension : résumé des recommandations de l'ISCL/EORTC (180) . 162 Tableau XIII : Classification TNMB originale des CTCL d’après MFCG (180) ... 164 Tableau XIV : Système original de stadification des CTCL d’après MFCG (180) ... 165 Tableau XV : Stades histopathologiques des ganglions lymphatiques dans le MF/SS ... 167 Tableau XVI : Classification TNMB actuelle de MF/SS -ISCL/EORTC 2007 ... 170 Tableau XVII : Stadification ISCL/EORTC révisées 2007 du MF/SS(90,180) ... 171 Tableau XVIII : Facteurs de pronostic défavorables identifiés pour le SS ... 177 Tableau XIX : Principaux critères pour l’évaluation de la réponse au traitement par
SOMMAIRE
INTRODUCTION ... 1 I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES : ... 4 A. Les organes du système lymphoïde : ...4 a. Organe centraux ...5 1.Moelle osseuse ...5 2.Thymus ...7 b.Organes périphériques ...7 1.Les ganglions lymphatiques ...7 2.La rate ...9 3.Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) ... 10 3.1 Concept du SALT et iSALT ... 10 3.2 Migration des lymphocytes vers la peau « Skin homing » ... 13 B. Rappel d’immunologie : ... 15 C. La lymphopoïèse T : ... 18 a. Ontogénie et maturation ... 18 b.Régulation ... 20 c.Marqueurs spécifiques des lymphocytes T ... 20 d.Fonctions ... 21 D.Les maladies lymphoprolifératives : ... 24 a. Définition ... 24 b. Notion de clonalité et accumulation des cellules malignes ... 25 c. Mécanismes Physiopathologiques ... 26 d. Caractéristiques et classifications ... 27 II. CLASSIFICATIONS DES LYMPHOMES CUTANÉS PRIMITIFS : ... 33 A.Évolution des classifications des Lymphomes cutanés : ... 33 B.Actualisation 2018 de La classification OMS-EORTC des lymphomes cutanés
primitifs : ... 40 III.HISTORIQUE ET ÉPIDÉMIOLOGIE DU SYNDROME DE SÉZARY :... 44
A.Historique : ... 44 B.Épidémiologie :... 45 IV.ÉTIOLOGIES ET MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DU
SYNDROME DE SÉZARY : ... 49 A.Étiologies : ... 49
a.Hypothèse de la stimulation antigénique chronique par des agents infectieux ou par du microenvironnement inflammatoire ... 49 b.L’étiologie virale... 51 c.L’immunodépression et les traitements immunosuppresseurs ... 52 d.Prédisposition génétique et caractère héréditaire ... 53 e.Expositions professionnelles et environnementales ... 53 B.Mécanismes physiopathologiques : ... 54 a.Les anomalies génétiques : ... 54 1.Aberrations chromosomiques... 55 2.Les mutations somatiques ... 62 3.Altération de variabilité du nombre de copies somatiques (somatic copy number
alterations) ... 64
4.Transcrits de fusion et expression génique différentielle ... 67 5.Rôle du KIR3DL2/CD158K ... 70 b.Les anomalies épigénétiques : ... 72 1.hypo-méthylation et hyper-méthylation ... 72 2.Histone désacétylase (HDAC) ... 74 3.MicroARNs (miARNs) ... 75 c.Altération des voies de signalisation intracellulaires : ... 80
1.Il favorise l'expression de protéines antiapoptotiques comme Bcl2, ce qui favorise la survie des cellules T malignes. ... 83 2.le STAT3 est impliqué dans la régulation à la hausse de la transcription du facteur angiogénique VEGF... 83 3.Il induit l'expression de l'IL-5 et d'autres cytokines impliquées dans l'érythrodermie et l'éosinophilie. ... 83
4.L'activité de transcription de STAT3 est impliquée dans le pilotage de la placidité des cellules T (phénotypes Th2 et Th17), observée dans les stades avancés du CTCL. ... 83 5.Dans l'induction de l'expression d'un oncogène (miRNA-21, miRNA-22), le
miRNA22 est également impliqué dans la survie des cellules T malignes en raison des activités antiapoptotiques. ... 83 d. Anomalies immunitaires spécifiques : ... 83 1. Cellule T maligne : Origine ... 83 2. Cellule T maligne : Activation et Prolifération ... 87 2.1 Anomalies des cytokines ... 87
2.2 Skin Homing et rôle du microenvironnement cutané dans la pathogenèse
de SS ... 92
2.3 Perte de la diversité du répertoire TCR ... 98
3.Cellule T maligne : Mécanismes d'évasion immunitaire ... 99 4.Dysrégulation immunitaire et Susceptibilité infectieuse accrue ... 101 e.Origine du prurit dans le syndrome de Sézary : ... 105 V.DIAGNOSTIC DU SYNDROME DE SEZARY : ... 107 A.La présentation clinique : ... 108 B.Les examens paracliniques : ... 119 a.L’histologie ... 119 1.Examens anatomopathologiques ... 119 2.Immunohistochimie ... 125 3.BOM ... 129 b.Biologie ... 129 1.NFS ... 129 2.Frottis sanguin ... 130 3.Immunophénotypage par cytométrie en flux ... 133 4.Biologie moléculaire : test de réarrangement des gènes du récepteur de lymphocyte T (TCR) (Test de clonalité)... 136 4.1 Principe de clonalité ... 136 4.1.1Clonalité dans le syndrome de Sézary ... 138
4.1.2Marqueurs biologiques ... 140 4.1.3Marqueurs de surface cellulaire ... 142 4.1.4Marqueurs d'expression génétique ... 146 4.1.5Autres examens biologiques ... 149 c.Critères de diagnostic : ... 149 d.Diagnostic différentiel : ... 152 VI.STADIFICATION DU SYNDROME DE SÉZARY (STAGING) : ... 156 A.Bilan d’extension : ... 156 a.Clinique ... 156 b.Paraclinique ... 158 1.Histologie ... 158 2.Biologie ... 160 3.Imagerie ... 160 B.Classifications :... 163 a.Classification TNMB actuelle (ISCL/EORTC 2007) ... 165 b.Stadification (staging) ... 171 C.Pronostic : ... 175 VII.PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE : ... 182 A.Objectifs : ... 183 B.Moyens : ... 184 a.Traitement du fond ... 184 1.Traitements locaux (skin-directed therapies) ... 184 2.Traitements systémiques (systemic therapies) ... 187 3.Greffe de cellules souches hématopoïétiques ... 202 b.Traitement symptomatique ... 204 c.Le traitement de maintenance ... 205 C.Indications : ... 206 D.Evaluation et surveillance : ... 209
CONCLUSION ... 211 RESUME ... 214 BIBLIOGRAPHIE ... 218
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Le syndrome de Sézary (SS), est un lymphome cutané à cellules T primitif, il constitue avec le mycosis fongoïde, la papulose lymphomatoïde et lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules, un groupe hétérogène appelé lymphomes cutanés à cellules T (CTCL en anglais : Cutaneous T-cell lymphoma).
C’est un type « leucémique » très rare des CTCL, caractérisé par une érythrodermie généralisée très prurigineuse, associée à des polyadénopathies généralisées, avec la présence dans le sang périphérique de cellules mononuclées « monstrueuses » appelées "cellules de Sézary ". C’est une pathologie touchant l’adulte préférentiellement âgé de plus de 60 ans, avec une prédominance masculine, il s’agit d’un lymphome très agressif, avec un pronostic sombre et une survie médiane d’environ 36% à 5 ans. Actuellement, son diagnostic est bien codifié avec le système ISCL/EORTC, et nécessite une approche multidisciplinaire avec une corrélation clinicopathologique et moléculaire précise.
En raison de la rareté de cette pathologie, les études menées sur le sujet manquent souvent d’évidence scientifique (taille d’échantillons minime, problèmes de recrutement des malades), et malgré des efforts de recherche considérables, qui ont été faits ces dernières années sur le SS, la cause exacte de cette maladie, qui demeure jusqu’à présent une maladie incurable et mortelle, reste largement inconnue ,et son enchainement physiopathologique précis reste énigmatique et n’a pas encore été entièrement élucidé.
Son pronostic sombre est majoré par l’absence de ressources thérapeutiques efficaces, le traitement du SS demeure à visée palliative dans la plupart des cas, puisque la majorité des traitements disponibles sont le plus souvent incapables d'induire des rémissions à long terme. L’objectif de notre travail est de mettre en évidence l’état des connaissances actuelles sur le syndrome de Sézary, de décrire ses aspects physiopathologiques récentes, de rapporter son diagnostic, ainsi que de rapporter les traitements actuels utilisés au cours de cette affection.
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