Initialement, les VE étaient considérées comme les déchets d’une cellule relargués dans le milieu extracellulaire. Au fil du temps, les scientifiques sont parvenus à caractériser ces VE et à leur attribuer un rôle important dans la communication intercellulaire. De nombreuses études ont montré que les VE sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires, physiologiques comme pathologiques, en transportant un contenu riche en molécules et en les transférant à des cellules cibles.
Rôles physiologiques
Rôle vasculaire :Le terme « exosome » a vu le jour en 1987 lors de l’étude de la maturation du réticulocyte en érythrocyte (Johnstone et al., 1987). Durant leur maturation, les réticulocytes subissent un certain nombre de changements incluant la perte de certains composants de la membrane plasmique via la formation et la libération d’exosomes.
L’un des mécanismes les mieux décrit dans les rôles des VE est leur participation dans l’hémostase. Les VE auraient à la fois des propriétés pro-coagulantes, anticoagulantes et fibrinolytiques. Les MP dérivées de différentes sources cellulaires telles que les globules rouges, les plaquettes et les cellules endothéliales auraient un rôle pro-coagulant (Fu et al., 2010; Gao et al., 2012). De plus, les VE peuvent transporter le facteur tissulaire, protéine considérée comme l’élément déclencheur de la cascade de coagulation, et ainsi renforcer la coagulation (Davila et al., 2014). Dans certains cas tels que les cancers, les maladies inflammatoires, les maladies cardiovasculaires ou encore les infections, les monocytes et les plaquettes sont sur-activés provoquant une activation des cellules endothéliales et une augmentation des VE pro-coagulantes circulantes pouvant déclencher la survenue
55 d’événements thrombotiques. De manière opposée, les VE peuvent transporter l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) et ainsi inhiber ou réduire l’efficacité de la coagulation (Steppich et al., 2005). L’hémostase et la coagulation sont des mécanismes qui dépendent de la qualité et de la quantité des VE circulantes.
Les VE dérivées de certains types cellulaires (leucocytes, plaquettes, cellules sanguines mononuclées) peuvent aussi avoir un rôle pro-angiogénique. Dans des conditions de stress, les cellules endothéliales peuvent influencer le contenu en protéines et en ARNm de leurs VE qui peuvent à leur tour stimuler la croissance vasculaire (de Jong et al., 2012). De plus, les VE produites par différents types cellulaires dans des conditions hypoxiques stimulent l’angiogenèse en augmentant la migration et la prolifération des cellules endothéliales (Huang and Feng, 2017; Ohyashiki et al., 2016; Salomon et al., 2013).
Rôle dans le développement embryonnaire :
L’un des processus centraux dans le développement embryonnaire est la coordination du positionnement des cellules dans l’embryon et la différenciation des cellules en tissus embryonnaires en réponse à un gradient de morphogènes. Les VE, et en particulier les exosomes, pourraient être impliquées dans ce phénomène en transportant des protéines telles que Wnt et Hedgehog, protéines régulant la croissance et la différenciation des cellules au cours du développement embryonnaire (Gradilla et al., 2014; McGough and Vincent, 2016). Les VE joueraient aussi un rôle dans la régulation de la polarité cellulaire durant l’embryogenèse, processus qui serait impliqué dans la différenciation des cellules en tissus spécifiques (Lakkaraju and Rodriguez-Boulan, 2008).
Rôle dans l’immunité :
Les VE auraient un rôle dans la réponse immunitaire de l’organisme. Elles seraient considérées comme les messagers du système immunitaire inné et auraient donc un rôle pro-inflammatoire lors d’infections, de maladies inflammatoires chroniques, de l’athérosclérose ou encore lors de maladies auto-immunes (Boilard et al., 2010; Hoyer et al., 2012; Wang et al., 2011). Toutefois, elles peuvent aussi contribuer à une régulation négative de l’inflammation en induisant la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires comme le TGF-β (Gasser and Schifferli, 2004). Les
56 VE libérées par les différentes cellules du système immunitaire (monocytes/macrophages, polynucléaires neutrophiles, lymphocytes NK, mastocytes) induiraient des effets contraires selon les facteurs environnementaux et l’activation de ces cellules. Les VE joueraient aussi un rôle dans la transition de la réponse immunitaire innée à acquise en activant les cellules présentatrices d’antigènes via les antigènes qu’elles transportent. Les VE capturées par ces cellules peuvent stimuler ces cellules ou au contraire réguler négativement leur activation. Le rôle des VE dans le système immunitaire est difficile à établir du fait de leur implication à la fois dans des mécanismes pro- et anti-inflammatoires.
Autres rôles :
Les VE jouent aussi un rôle dans de nombreux processus physiologiques tels que dans l’homéostasie du foie, le développement du système nerveux, la réparation tissulaire, la calcification des os, la fécondation, la grossesse, (Yáñez-Mó et al., 2015). Pour tous ces mécanismes, les VE ont un rôle commun qui est celui de la communication intercellulaire.
Rôles pathologiques
VE et thrombus :Les VE auraient des propriétés calcifiantes et seraient impliquées dans la calcification du collagène vasculaire. Ainsi, elles initieraient la formation de micro-calcifications pouvant provoquer une instabilité de la plaque, entrainer une rupture de celle-ci et conduire à l’IDM ou à l’accident vasculaire cérébral (Hutcheson et al., 2014). De plus, comme énoncé précédemment, les VE sécrétées par les plaquettes peuvent activer l’endothélium, qui active à son tour les plaquettes qui viennent adhérer à l’endothélium et contribuent à la formation d’un thrombus. De la même manière, il a été démontré qu’un taux élevé de VE dérivées des cellules endothéliales est corrélé à une augmentation de la survenue des événements cardiovasculaires (Jung et al., 2009). Les VE pourraient aussi être utilisées en tant que biomarqueurs comme, par exemple, dans l’athérosclérose (Amabile et al., 2014; Leroyer et al., 2007; Loyer et al., 2014; Yin et al., 2015).
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VE et cancer :
L'implication des VE a été démontrée dans la progression de nombreux types de cancers. Les VE libérées par les cellules cancéreuses expriment les antigènes spécifiques des cellules cancéreuses à leur surface. Elles peuvent ainsi stimuler les cellules cancéreuses elles-mêmes et augmenter leur prolifération et leur migration vers un autre tissu, transférer leur potentiel oncogénique à des cellules avoisinantes qui vont à leur tour devenir cancéreuses ou même être transportées dans la circulation sanguine et initier le développement de métastases dans des organes éloignés de la tumeur initiale (Colombo et al., 2014). L’un des mécanismes associés à la tumeur est le recrutement des fibroblastes par les cellules cancéreuses (appelé fibroblastes associés au cancer). Les fibroblastes deviennent alors des myofibroblastes qui permettent de consolider la tumeur, de stimuler l’angiogenèse afin de créer un réseau vasculaire pour la tumeur et de créer un remodelage extracellulaire via la libération de facteurs de croissance pro- angiogéniques et de protéines de la matrice extracellulaire. Il a été démontré que les VE des cellules cancéreuses peuvent être impliquées dans ce phénomène en recrutant les fibroblastes et en stimulant leur différenciation en myofibroblastes (Webber et al., 2010). Les VE peuvent contenir des ARN, et plus particulièrement des miARN spécifiques des cellules cancéreuses, qui peuvent être utilisés comme des biomarqueurs dans l’identification d’un type de cancer (Hsu et al., 2017; Taylor and Gercel-Taylor, 2008). Actuellement, des essais sont en cours afin d’évaluer les VE en tant que biomarqueurs prédictifs de cancer grâce à leur signature en miARN (Dejima et al., 2017; Machida et al., 2016).
VE et maladies neurodégénératives :
Les VE participeraient à la formation d’agrégats de protéines à l’origine de maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (protéines β-amyloïdes formant des plaques séniles et Tau provoquant des enchevêtrements neurofibrillaires), la maladie de Parkinson (protéine α-synucléine formant les corps de Lewy), la sclérose latérale amyotrophique (protéines TDP-43 et superoxide dismutase), la maladie de Huntington (protéine huntingtine enrichie en polyglutamine) et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (protéine prion) (Iraci et al., 2016).
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