Bien que le choix du type cellulaire soit une question primordiale pour le traitement de l’IC, deux autres questions importantes se posent et sont en lien avec l’efficacité de la thérapie cellulaire : le choix de la voie d’administration des cellules et la dose de cellules à injecter.
Choisir la voie d’administration des cellules
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Injections systémiques : l’injection des cellules se fait directement dans la circulationsanguine par injection intraveineuse. Cette voie est peu utilisée dans la thérapie cellulaire puisqu’elle oblige les cellules à cibler le cœur de manière spécifique afin de participer à la régénération cardiaque. Une étude chez le cochon a montré que les cellules injectées sont pour la grande majorité interceptées par les poumons rendant la thérapie inefficace (Barbash et al., 2003) ;
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Injections intra-myocardiques : il s’agit de la voie d’administration des cellules la pluscommune, la plus précise, la plus directe et la plus efficace dans la thérapie cellulaire cardiaque. Les injections directement dans le myocarde peuvent se faire après une thoracotomie pour exposer le VG ou en même temps qu’un pontage par exemple. Une autre technique, chez l’animal, est l’injection guidée par échocardiographie où l’échocardiographie permet de visualiser la zone à injecter et permet de guider l’injection des cellules directement dans le myocarde ce qui a l’avantage d’éviter l’ouverture du thorax et donc d’être moins invasif ;
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Injections intra-coronaires : les patients ayant recours le plus souvent à une angioplastiecoronaire pour revasculariser la zone ischémique, une nouvelle stratégie a été développée qui consiste à injecter les cellules par cette même voie. Cette méthode simple permet de cibler plus particulièrement la zone ischémique et de traiter les patients juste après la survenue de l’IDM, c’est-à-dire de manière précoce, ce qui pourrait améliorer les résultats bénéfiques de la thérapie. Ainsi, de nombreuses études in vivo chez le gros animal et essais cliniques ont adopté cette stratégie et ont démontré sa faisabilité et son efficacité (Assmus et al., 2016; Bolli et al., 2013; Mozid et al., 2014) ;
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Injections trans-endocardiques : les injections peuvent être guidées via un cathéterinséré dans l’aorte puis à l’intérieur du VG. Cette méthode est couplée à un système d’imagerie afin de localiser le mieux possible la zone d’injection tel que l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou l’échocardiographie. De plus, elle peut être accompagnée d’un système de guidance électromécanique permettant de mesurer l’activité électrique de la zone à injecter et ainsi éviter d’injecter dans la zone fibrotique (Bartunek et al., 2013; Zheng et al., 2013). Les injections trans-endocardiques ont déjà démontré leur faisabilité et leur efficacité dans des études in vivo et cliniques ;
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Greffe d’un patch : depuis quelques années, un nouveau concept a émergé, celui del’ingénierie tissulaire. Elle consiste à développer des biomatériaux pour la reconstruction des tissus ou des organes ou pour servir de vecteurs à des facteurs biologiques (gènes, cellules). A l’inverse des injections cardiaques qui ciblent uniquement quelques régions du cœur, le biomatériau greffé a l’avantage de délivrer les cellules à une plus grande partie du cœur. Les biomatériaux peuvent être synthétiques ou naturels et permettent une augmentation de la survie des cellules à l’intérieur du patch corrélée à une amélioration de la fonction cardiaque in vivo dans des modèles d’IC (Bellamy et al., 2015; Lancaster et al., 2016; Sugiura et al., 2016). Un essai clinique est actuellement en cours où des Pg cardiovasculaires SSEA-1+ sont incorporés dans un patch de fibrine, greffé sur le myocarde infarci de patients présentant une ICC (Menasché et al., 2015).
Choisir la bonne dose de cellules à injecter
Le deuxième aspect essentiel à prendre en compte dans la thérapie cellulaire est la dose de cellules à injecter. Les doses de cellules utilisées pour traiter l’IC dans les études in vivo et les essais cliniques divergent énormément entre elles. Seulement quelques études cliniques ont comparé différentes doses de cellules injectées. Dans l’essai clinique MAGIC, la plus forte dose de myoblastes injectés (8x106) a montré une diminution plus efficace des volumes
ventriculaires et du remodelage par rapport à la plus faible dose (4x106), bien que ces deux
doses n’aient pas amélioré la fonction cardiaque des patients greffés. L’essai clinique POSEIDON a testé 3 doses de CSM (20, 100 et 200x106 cellules injectées) et toutes les doses
ont permis une diminution du remodelage et une amélioration de la capacité physique et de la qualité de vie des patients, bien que, de façon inattendue, la plus forte dose ait été la moins efficace (Hare et al., 2012).
La dose de cellules à injecter dépend aussi de la voie d’administration des cellules. Par exemple, la rétention des cellules injectées par voie intra-coronaire est plus faible qu’après des injections intra-myocardiques avec 2.6 ± 0.3% après injection par voie intra-coronaire contre 11 ± 3% après injection intra-myocardique (George et al., 2008; Hou et al., 2005). La voie
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La fréquence d’administration des cellules est un autre aspect à considérer dans la thérapie cellulaire. En effet, presque toutes les études in vivo et cliniques n’ont utilisé qu’une seule injection de cellules. Des injections répétées de cellules dans le temps pourraient améliorer l’effet de la thérapie. Plusieurs études in vivo supportent ce concept et ont démontré que plusieurs injections de cellules sont plus efficaces qu’une seule dose (Guo et al., 2017; Tokita et al., 2016). L’essai clinique REPEAT a démontré cette même efficacité avec une baisse de la mortalité à deux ans chez les patients recevant des injections répétées de cellules mononuclées dérivées de la MO par rapport aux patients recevant une seule dose (Assmus et al., 2016).