Rôles dans le cancer

Il a été démontré que la signalisation Notch joue un rôle crucial, direct ou indirect, dans le développement du cancer. Plusieurs tumeurs solides et leucémies ont été associées à la voie Notch (Mao 2015), et suivant le contexte cellulaire et le type de cancer, Notch peut jouer

le rôle de suppresseur de tumeurs ou d'oncogène (Radtke and Raj 2003, Lobry, Oh et al. 2011). Ceci est relié à la capacité de la signalisation Notch d'induire l'apoptose ou la prolifération des cellules dépendamment du contexte, et de relier ces événements au processus de différenciation des cellules souches par exemple (Bray 2006). De même, cette complexité pourrait résulter des interactions de la voie Notch avec d'autres voies de signalisation dans divers contextes du développement (Hurlbut, Kankel et al. 2007, Louvi and Artavanis- Tsakonas 2012).

Dans les cancers où Notch joue le rôle d'oncogène, le gain de fonction de Notch peut entraîner une dérégulation de la division cellulaire pour favoriser par exemple l'expansion des cellules souches plutôt que leur différenciation, menant au développement des tumeurs (Betschinger and Knoblich 2004, Coumailleau and Gonzalez-Gaitan 2008). En outre, dans le même contexte, Notch pourrait favoriser la prolifération et inhiber l'apoptose conduisant à des tumeurs non reliées aux cellules souches (Emery and Knoblich 2006). Par conséquent, la compréhension des mécanismes de régulation de la signalisation Notch est centrale pour comprendre le développement du cancer et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Des mutations, ainsi que des dérégulations des niveaux d'expression de divers composants de la voie Notch, incluant les récepteurs et les ligands, ont été associées à différentes tumeurs solides et leucémies. Les principales implications de la signalisation Notch dans le cancer sont résumées dans le tableau II ci-dessous:

Type de Tumeur Rôle De Notch Mécanisme

Cancer du pancréas Oncogène - La sur-expression de JAG2, DLL3, ou DLL4 induit une activation de Notch pour

l'initiation et le maintien tumoraux (Mullendore, Koorstra et al. 2009). - La perte de NOTCH2 réduit la latence tumorale (Mazur, Einwachter et al. 2010).

Suppresseur de tumeurs

La perte de NOTCH1 augmente la latence tumorale (Hanlon, Avila et al. 2010).

Cancer du sein Oncogène La sur-expression de NOTCH1, 2, 4, JAG1, 2, et DLL4 conduit à une sur- activation de Notch et contribue aux événements précoces de progression du cancer du sein (Mittal, Subramanyam et

al. 2009).

Cancer du foie Oncogène La sur-expression de JAG1 induit une activation de Notch et de la prolifération

dans les carcinomes hépatocellulaires (Tschaharganeh, Chen et al. 2013).

Suppresseur de tumeurs

L'activation endogène de Notch inhibe la croissance tumorale et induit l'apoptose

(Viatour, Ehmer et al. 2011).

Cancer de la prostate Oncogène La sur-expression de NOTCH1 et JAG1 joue un rôle dans la progression et la métastase tumorales (Zhu, Zhou et al.

2013).

Cancer colorectal Oncogène - Une sur-expression de NOTCH1 et JAG1 dans les cellules néoplastiques des adénocarcinomes du colon (Gao, Liu et al.

2011).

- L'inactivation de JAG1 inhibe la croissance et l'invasion tumorales (Dai,

Cancer cervical Oncogène - La sur-expression de JAG1 et la diminution d'expression de Manic Fringe

sont associées au développement du cancer cervical (Veeraraghavalu, Pett et

al. 2004).

- La réduction de l'expression de NOTCH1 et JAG1 réduit l'invasion des

cellules du carcinome cervical (Pang, Leung et al. 2010).

Cancer gastrique Oncogène La sur-expression de NOTCH1, NOTCH2, DLL4 et HES1 est associée à

la progression tumorale. Une sur- expression de NOTCH3 et JAG1 est associée aux cancers gastriques de type

diffus (Du, Cheng et al. 2014). Carcinome du

poumon non à petites cellules

Oncogène Des mutations de NOTCH1 causent une stabilisation du NICD et sont associées à

une réduction de la survie (Westhoff, Colaluca et al. 2009). Carcinome de la tête et du cou à cellules squameuses Suppresseur de tumeurs

Des mutations de NOTCH1, 2, et 3 produisent des récepteurs tronqués ou ne liant pas les ligands efficacement, ce qui

pourrait perturber la différenciation (Agrawal, Frederick et al. 2011, Stransky,

Egloff et al. 2011). Cancer de la peau Suppresseur de

tumeurs

La perte de NOTCH1 dans les kératinocytes favorise la tumorigenèse

(Nicolas, Wolfer et al. 2003, Lefort and Dotto 2004, Dotto 2008, Demehri, Turkoz

et al. 2009).

Oncogène Des mutations de FBXW7 et une augmentation de l'expression de NOTCH1

favorisent la croissance tumorale dans le mélanome (Aydin, Melamed et al. 2014).

Leucémie aiguë myéloïde

Suppresseur de tumeurs

Une expression de la forme active de NOTCH1, 2, ou HES1 inhibe la croissance tumorale (Kannan, Sutphin et

al. 2013). Leucémie myélomonocytaire chronique Suppresseur de tumeurs

Des mutations de perte de fonction de NOTCH2, MAML-1, Nicastrin, et APH1

sont associées à la maladie (Klinakis, Lobry et al. 2011).

Leucémie lymphoïde chronique

Oncogène Des mutations de NOTCH1 causent une stabilisation du NICD et sont associées à une réduction de la survie (Fabbri, Rasi et

al. 2011, Puente, Pinyol et al. 2011).

Leucémie aiguë lymphoblastique des

cellules B

Suppresseur de tumeurs

L'activation endogène ou exogène de Notch inhibe la croissance tumorale et induit l'apoptose (Zweidler-McKay, He et

al. 2005).

Leucémie aiguë lymphoblastique des

cellules T (LAL-T)

Oncogène Des mutations de NOTCH1 ou FBXW7 entraînent une activation ligand- indépendante de Notch ou une stabilisation du NICD (Ellisen, Bird et al.

1991, Weng, Ferrando et al. 2004, Malyukova, Dohda et al. 2007, O'Neil, Grim et al. 2007, Thompson, Buonamici et al. 2007).

Tableau II : Tableau récapitulatif des implications de la voie Notch dans les tumeurs solides et leucémies.

Finalement, la voie de signalisation Notch peut aussi affecter le développement du cancer en contrôlant l'angiogenèse ou la formation de nouveaux vaisseaux sanguins; un processus crucial pour la croissance et la progression tumorales. Dans ce contexte, les ligands DLL4 et JAG1 régulent le processus d'angiogenèse de manière compétitive. Il a été démontré que DLL4 agit comme un régulateur négatif de l'angiogenèse tumorale, alors que JAG1 favorise l'angiogenèse (Bridges, Oon et al. 2011, Liu, Fan et al. 2014).

1.1.4.3. Importance de la voie Notch dans le développement de la leucémie aiguë