2 – Rôles des p-bodies et des granules de stress

La répression de traduction en situation de stress provoque en conséquence un désengagement massif des ARNm des polysomes. Bien que certains ARNm soient dégradés de façon co-traductionnelle en réponse au stress (Merret et al., 2015), de nombreux autres transcrits traductionnellement réprimés se retrouvent dans le cytosol. Ces populations ont alors tendance à s’ag ge à da sà e tai sà t pesà d’ag gatsà toplas i uesà dépourvues de membranes dont les processing bodies (p-bodies) et les granules de stress (Figure 5). Ainsi, le nombre et la taille de ces agrégats augmentent en conséquence dans des conditions où l’i itiatio àde traduction est inhibée. Les p-bodies sont des structures regroupant des facteurs généraux du mécanisme de suppression de la coiffe, des répresseurs de traduction ainsi que des facteurs de déadénylation et de dégradation ’- ’ (Parker and Sheth, 2007). Contrairement aux granules de stress qui apparaissent spécifiquement en situation de stress, les p-bodies sont déjà détectables en situation normale mais en nombre limité par rapport à une condition de stress (Kedersha et al., 2005). Puis u’ilsà eg oupe tà laà a hi e ieà deà d g adatio et que la perte de fonction des acteurs du decapping augmente la taille des p-bodies, certains modèles proposent les p-bodies comme des sites actifs de dégradation cytoplasmique (Decker and Parker, 2012). Néanmoins, ce modèle est aujou d’huià e o eà débattu. En effet, compromettre la formation des p- odiesà ’i hi eà pasà lesà a is esà deà d g adatio à supposa tà d’aut esà sitesà a tifsà (Eulalio et al., 2007). De plus, des évidences ont également montré que des ARNm traductionnellement réprimés dans les p-bodies

peuvent retourner dans le cytosol pour être réengagés en traduction (Brengues et al., 2005). Avec cette observation, les p- odiesà so tà gale e tà p opos sà o eà deà lieu à deà sto kageà d’áRN à réprimés (Aizer et al., 2014). Récemment, une étude a été menée en cellules humaines sur des p-bodies isolés en condition normale et plus de 6 000 transcrits ont été identifiés en association avec ces agrégats (Hubstenberger et al., 2017). Il a été montré que les protéines produites par ces transcrits sont moins abondantes que les transcrits non adressés aux p- odies,àsuppo ta tàl’id eà que les ARNm sont majoritairement réprimés dans les p-bodies. Néanmoins, aucune évidence sur leu àd g adatio à ’- ’àda sàles p- odiesà ’aàpuà t eàfaite ; en effet des intermédiaires tronqués en ’à ’o tàpasàété détectés suggérant que les transcrits accumulés sont protégés du decapping. De même, la dissolution des p-bodies neàse leàpasàaffe te àlaà ua tit à àl’ uili eàdeà esàt a s its,à suggérant qu’ilsà àso tàsto k sàsa sà t eàd g ad s.àLa majorité des transcrits associés aux p-bodies code des fonctions régulatrices et les auteurs proposent alors que les p-bodies constituent un réservoir pour en contrôler leur disponibilité. Les résultats de ces travaux sont donc en contradiction avec le rôle précédemment publié des p-bodies comme lieux de dégradation des ARNm. Néanmoins, pour expliquer les observations précédentes où la taille des p-bodies aug e teà e à l’a se eà desà a teu sà duà de appi g,à lesà auteu sà p opose tà u’ilà s’agi aità d’u eà o s ue eàdeàdeàl’aug e tation des ARNm non dégradés dans le cytoplasme qui viendraient alo sàs’a u ule àda sàlesà p-bodies. Cependant, cette étude a été réalisée à partir de p-bodies fo sà e à o ditio à o stituti e,à eà uià ’e lutà pasà ueà leur rôle puisse être différent en situation de stress puisque leur nombre et leur taille augmentent. On peut également supposer que la composition des p-bodies en termes d’a teu sà p ot i uesà età deà t a s itsà puisseà a ie à entre une condition normale et une situation de stress ou même en fonctio à deà l’i te sit à duà stress.

Lesàg a ulesàdeàst essàso tà ua tà àeu àdesàag gatsàsp ifi uesàd’u eàsituatio àdeàst essàet regroupent ajo itai e e tà lesà a teu sà deà l’i itiatio à de traduction comme les facteurs du complexe de coiffe, les eIF, les PABP ou encore les composants de la sous-unité 40S du ribosome (Anderson and Kedersha, 2008). Au niveau fonctionnel, les granules de stress sont proposés comme lieux de stockage des ARNm traductionnellement réprimés dans le but de pouvoir les réengager rapidement en traduction lorsque la situation de stress disparaît. Les granules de stress eàso tàpasàu ifo esàetàse le tàdisti gue àu eàst u tu eà œu àa ti ul eàautou àd’u eà gio à périphérique moins dense et dynamique (Protter and Parker, 2016). Récemment, une étude protéomique a été menée à partir de granules de stress induits par stress oxydatif en cellules humaines pour en identifier les composants protéiques (Jain et al., 2016). Plus de 400 protéines

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o tà ai sià t à ide tifi esà da sà laà st u tu eà œu à desà g a ulesà deà st ess ; la moitié d’e t eà ellesà regroupe desàp ot i esàdeàliaiso à àl’áRNàalo sà ueàl’aut eà oiti àestà o pos eàdeàfa teu sàsa sà p op i t à appa e teà deàliaiso à à l’áRN. Ces derniers possèdent majoritairement des régions de fai leà o ple it à ouà i t i s ue e tà d so do esà uià fa ilite tà l’ag gatio à desà áRNà età desà structures mRNP au sein des granules de stress. Ainsi, de nombreuses interactions protéines-protéines existe tàe t eàlesà o posa tsàdesàg a ulesàdeàst essàsuppo ta tàu à seauàd’ag gatio à dense. Certaines protéines sont notamment e uisesàpou à o t le àl’asse lageàdesàg a ulesàdeà stress comme les facteurs TIA-1 (T-cell Intracellular Antigen 1) et TIAR (TIA-1-related) (Waris et al., 2014). Ces facteurs ont la propriété de se fixer sur les ARNm et de favoriser leur agrégation via la présence de domaine prion-like dans leur séquence. Chez la plante, le facteur UBP1c, orthologue desàTIáR,às uest eàdesàáRN àda sàlesàg a ulesàdeàst essàauà ou sàd’u àst ess oxydatif et favorise ensuite leur retour en traduction après la dissociation des granules (Sorenson and Bailey-Serres, 2014).à Puis ueà lesà g a ulesà deà st essà pe ette tà u à sto kageà d’ARNm, il est proposé que les transcrits contenus dans ces corpuscules remplissent des fonctions essentielles. De façon évolutivement conservée, il apparaîtà ota e tà ueàlesàt a s itsà oda tàlesàfa teu sàd’i itiatio à ou les protéines ribosomales sont majoritairement retrouvés dans les granules de stress. Chez les mammifères, ces transcrits sont définis comme les ARNm à otifà ’TOPà ’Te i alà Oligopyrimidine) et sont très abondants dans les granules de stress (Damgaard and Lykke-Andersen, 2011).àIlàs’agitàl àe o eàd’u à o e àpou à o t le àlaàt adu tio àauà ou sàd’u àstress puis u’e à sto ka tà età p i a t ces transcrits, la synthèse des composants nécessaires à la traduction est réduite. Ainsi, leur localisation dans les granules de stress permet leur stabilisation et ils pourront être réengagés rapidement en traduction une fois les granules de stress dissociés. De même, chez la levure il a été montré que les transcrits codant les protéines ribosomales sont sta ilis sàauà ou sàd’u eà a e eàe àglu oseàpou à epa ti àpou àfa ile e tàe àt adu tio àsuiteàauà stress (Arribere et al., 2011). Chez la plante, lesàt a au àdeàl’ uipeào tà gale e tà o t à u’e à situation de stress thermique, les ARNm codant les protéines ribosomales sont stockés et repartent ensuite en traduction afin de coordonner la synthèse de ribosome avec la levée du stress (Merret et al., 2017). Le retour en traduction de ces transcris est dépendant de la protéine HSP101 (Heat Shock Protein 101) qui favorise la dissociation des granules de stress une fois le retour à la condition normale. E à l’a se eà deà H“P ,à laà ep iseà deà t adu tio à està alo sà o p o iseà pa à u à eta dà d’asse lageà desà pol so es.à Chez la levure S. cerevisiae, la dissociation des granules de stress formés en stress thermique requiert gale e tàl’a ti it àdesà chaperonnes HSP104 et HSP70 supposant un rôle conservé de ces protéines dans la reprise de la

traduction (Cherkasov et al., 2013). Au-del àd’u à leàdans la protection et le stockage des ARNm traductionnellement réprimés, il est également proposé que les granules de stress participent à l’ho ostasieà ellulai eà e à situatio à deà st essà e à s uest a tà desà p ot i esà deà sig ale e tà possédant des régions de faible complexité (Kedersha et al., 2013). Au travers de cette séquestration, de nombreuses voies de signalement sont régulées afin de faciliter préférentiellement la mise en place des voies de réponses aux stress.

La formation des p-bodies et celle des granules de stress semblent intiment liées. En effet, ilà aà t à o t à hezà laà le u eà u’e à l’a se e de certains facteurs d’asse lageà desà p-bodies (Edc3, Lsm4), la formation des granules de stress est compromise (Buchan et al., 2008). À l’i e se,à dui eàlaàfo atio àdesàg a ulesàdeàst essà eàse leàpasàaffe te àl’a u ulatio àdesàp-bodies. Ces données suggèrent que les p-bodies pourraient être précurseurs dans la formation des granules de stress ce qui suppose alors des échanges dynamiques de transcrits entre les deux types de structures. Cette observation est cohérente avec le fait que certains ARNm de p-bodies peuvent repartir en traduction ce qui peut impliquer probablement une transition préalable dans les granules de stress. Bien que cela suggère une certaine dynamique entre les p-bodies et les granules de stress, la résolution du protéome de ces corpuscules a permis de montrer que les acteurs sont majoritairement spécifiques de chaque agrégat (Hubstenberger et al., 2017; Jain et al., 2016). Cependant, il existe tout de même certaines protéines qui peuvent être partagées entre les p-bodies et les granules de stress dont par exemple les répresseurs de traduction DHH1 et RáP /“ d àouàl’e o i o u l aseàXRN1 (Decker and Parker, 2012). Finalement, bien que les deux types de corpuscules accumulent des ARNm traductionnellement réprimés, les transcrits semblent être inhibés en traduction de façon différente.àE àeffet,àl’a se eàdeàfa teu sàd’i itiatio àda sàlesà p-bodies suppose un blocage de la traductio àa a tàl’ tapeàd’i itiatio àalo sà ueàlaàp se eàdeà fa teu sàd’i itiatio àetàdeàsous-unités 40S dans les granules de stress suggère plutôt un blocage ap sàl’asse lageàduà o ple eà “.àCetteào se atio àpourrait ainsi proposer que les transcrits stockés dans les granules de stress peuvent repartir plus facilement en traduction. En résumé, en situation de stress, les agrégats cytoplasmiques participent à établir un « tri » des transcrits où certains sont protégés de la dégradation et stockés en attendant le retour aux conditions normales. Selon les modèles, certains ARNm pourraient également être dégradés dans les

p-odies,àpa ti ipa tà à l’ uili eàg alà desà a is esà deà ep og a atio à ellulai e (Decker and Parker, 2012). De même, les granules de stress sont proposés comme régulateurs de protéines possédant des régions de faible complexité en favorisant leur séquestration.

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