En 2000, les Professeurs D. Hanahan et R.A. Weinberg ont listé dans une revue, faisant référence depuis, les 6 caractéristiques nécessaires à la tumorigenèse (Hanahan and Weinberg, 2000). En 2011, dans une nouvelle édition, ils ont actualisé cette revue et ont étendu cette liste à 10 caractéristiques incluant notamment le rôle du microenvironnement dans l’initiation et la promotion tumorale (Figure 31)(Hanahan and Weinberg, 2011). La voie MAPK est impliquée de manière plus ou moins évidente dans toutes ces caractéristiques (Maurer et al., 2011; Pylayeva-Gupta et al., 2011)
1- Prolifération : auto-suffisance en facteurs de croissance
La voie MAPK est, par essence, une voie contrôlant la prolifération cellulaire en réponse aux signaux mitogènes. Son activation constitutive induit en conséquence la prolifération cellulaire indépendamment des facteurs de croissance. De plus, la voie MAPK induit la production de facteurs de croissance autocrines et paracrines (McCarthy et al., 1995).
2- Echappement aux inhibiteurs de prolifération
De manière physiologique, dans des cellules saines, l’activation de la voie MAPK participe à la différenciation cellulaire. Au contraire, dans le cadre des cellules cancéreuses, elle maintiendrait un état dédifférencié favorisant la prolifération cellulaire. D’autre part, alors que dans les cellules normales, le TGFβ induit l’arrêt de la prolifération cellulaire, dans les cellules cancéreuses, la voie
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MAPK stimule sa sécrétion qui induit la prolifération cellulaire. Enfin, C-Raf est capable de se lier à Rb et de l’inactiver, prévenant son action de suppresseur de tumeurs (Kinkade et al., 2008; Wang et al., 1998).
3- Echappement au système immunitaire
La voie MAPK interfère avec la reconnaissance de la tumeur par le système immunitaire. En effet, elle conduit à une diminution de l’expression des récepteurs CMH, de la présentation de peptides antigéniques ainsi que à la sécrétion de cytokines favorisant l’échappement (Lohmann et al., 1996; Sumimoto, 2006). De plus, Ras réduit l’expression de Fas prévenant la lyse des cellules tumorales via Fas/FasL (Gazin et al., 2007).
4- Capacités de réplication infinie
La voie MAPK augmente l’expression de la sous-unité catalytique de la télomérase, hTERT. En effet, il existe sur le promoteur de hTERT des sites de fixation des facteurs de transcription Ets et Myc, respectivement cible directe et indirecte d’ERK1/2 (Dwyer et al., 2007). De plus, il a été montré que l’induction de Myc par la voie MAPK participe à la suppression de la sénescence induite par les oncogènes (Zhuang et al., 2008).
5- Inflammation pro-tumorale
L’activation de la voie MAPK conduit notamment dans les cellules de mélanome à la sécrétion d'Interleukine 6 (IL-6), facteur crucial de l’inflammation (Sumimoto, 2006).
6- Métastases
L’activation de la voie MAPK favorise le processus métastatique en de nombreux points. Tout d’abord, elle altère l’adhésion intercellulaire et l’architecture des tissus par la diminution d’expression de certaines intégrines et de la cadhérine E via notamment l’expression des répresseurs transcriptionnels Snail et Slug. Ces derniers participent également très fortement au processus d’EMT (Transition Epithélio-Mesemchymateuse) induit par le TFGβ dont la sécrétion est stimulée par la voie MAPK. L’invasion est également favorisée par d’autres mécanismes dépendant de la voie MAPK dont l’expression de RhoE/Rnd3, l’extinction de PDE5, la sécrétion de protéases de la matrice cellulaire comme la MMP-9 et la diminution d’inhibiteurs de ces protéases (Arozarena et al., 2011; Beliveau et
al., 2010; Klein et al., 2008). Enfin la voie MAPK favorise la survie et l’extravasation des cellules
60 7- Stimulation de l’angiogenèse
La voie MAPK stimule l’angiogenèse en induisant l’expression du VEGF, en condition de normoxie via le site AP-2/SP1 de son promoteur et en hypoxie par phosphorylation stabilisatrice de HIF-1α (Berra et al., 2000).
8- Instabilité Génomique
L’activation oncogénique de la voie MAPK conduit à une hyperprolifération favorisant le stress réplicatif. Or l’activation de cette voie stimule parallèlement les transitions G1/S et G2/M. En l’occurrence, s’il existe des dommages à l’ADN, la rapidité de la transition G2/M induite ne permet pas leur réparation et conduit donc à l’accumulation de dommages à l’ADN. Ainsi, il a été montré que l’activation de la voie MAPK par les mutations de Ras ou de BRAF induisent l’accumulation de dommages à l’ADN et l'aneuploïdie (Denko et al., 1995, 1994; Kamata and Pritchard, 2011; Mitsutake
et al., 2005).
9- Résistance à la mort cellulaire
Le rôle de la voie MAPK dans la résistance à la mort cellulaire et en particulier à l’apoptose a été extensivement étudié et de nombreux mécanismes affectant les membres de la famille Bcl-2 ont été identifiés. Ces derniers incluent l’augmentation de l’expression et la stabilisation de protéines anti- apoptotiques telles que Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 et/ou la diminution de l’expression et la déstabilisation des protéines pro-apoptique Bim, Bmf et BAD. En outre, la voie MAPK induit également l’expression de HDM2 induisant la dégradation de p53 et prévenant en conséquence son action de suppresseur de tumeur (Balmanno and Cook, 2008).
De plus, il est à noter que des fonctions anti-apoptotiques indépendantes de MEK1/2 des kinases B-Raf et C-Raf ont été décrites. En effet, elles seraient capables de phosphoryler la protéine pro-apoptique BAD prévenant ainsi l’apoptose (Polzien et al., 2009). Enfin, C-Raf inhiberait également l’apoptose en inactivant la protéine pro-apoptotique PAR4 et en augmentant l’expression de Bcl-2, ARC et HDM2.
10- Dérégulation épigénétique
Quelques articles ont également décrit l’implication de la voie MAPK dans des dérégulations épigénétiques. Les oncogènes Ras et B-Raf seraient en particulier impliqués dans la méthylation conduisant à l’extinction de gènes anti-tumoraux (Gazin et al., 2007; Nagasaka et al., 2008; Ordway et