Depuis l’introduction des méthodes d’imagerie capables de distinguer les gliomes infiltrants du tronc d’autres diagnostics grâce à ses caractéris- tiques, le diagnostic présumé d’un gliome infiltrant du tronc cérébral a été pro- gressivement fait à partir des aspects cliniques et radiologiques uniquement. Pour les lésions dont la présentation clinique et dont l’imagerie est typique, la biopsie était jugée comme un geste non pertinent et dangereux, étant donné que le pronostic de ces lésions est très mauvais indépendamment du grade selon la classification de l’OMS. La biopsie est jusqu’alors réservée aux cas radiologiquement ou cliniquement atypiques [3, 17].
À partir d’une étude publiée en 2007 démontrant que la biopsie du tronc, réalisée par un neurochirurgien pédiatrique expérimenté, peut être me- née en sécurité [128], il y a eu une tendance croissante à effectuer des biopsies du tronc au moment du diagnostic. La plus grande série d’une seule institution de 130 biopsies publié en 2010 a démontré une incidence de 3,9% de l’aggra- vation transitoire des symptômes cliniques dont les séjours hospitaliers ont été inférieurs à une semaine dans plus de 90% des cas. La biopsie a presque tou- jours obtenu du matériel de diagnostic suffisant et, dans plus de 80% des cas, il y avait du matérial suffisant pour une recherche moléculaire complète [122]. Les études sur la faisabilité des biopsies du tronc montrent qu’il y a un petit nombre de cas dans lesquels le diagnostic n’était pas un DIPG, mal- gré des signes cliniques typiques et une imagerie suggestive de ce diagnos-
tic. Certaines lésions de présentation atypique ont également été identifiées comme DIPG à partir de la biopsie et des caractéristiques typiques de biolo- gie moléculaire.
En pratique, le diagnostic présumé d’un gliome infiltrant du tronc céré- bral basé sur les aspect cliniques et d’imagerie reste assez fiable. En revanche, les données des analyses oncogénétiques avancées à partir du matériel ob- tenu par des biopsies au moment du diagnostic peut apporter d’importants bénéfices dans le pronostic et dans la prise en charge des patients, comme modifier ou adapter des traitements de chimiothérapie en fonction de la bio- logie moléculaire [28].
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Apport de la biologie moléculaire
La révolution dans la compréhension de la physiopathologie des gliomes infiltrants du tronc cérébral commence donc par l’avènement des biopsies et des autopsies rapides. Ces deux techniques fournissant suffisam- ment de tissu tumoral pour interroger le génome et l’épigénome des gliomes infiltrants du tronc cérébral. Ces études ont révélé un rôle précédemment in- soupçonné de l’épigénome dans l’origine, la progression et peut-être la résis- tance à la thérapie des gliomes infiltrants du tronc cérébral. Bien que des muta- tions aient été trouvées dans les gènes canoniques des voies de signalisation cellulaire, une mutation récurrente (K27M) des gènes des histones caractérise jusqu’à 90% des gliomes infiltrants du tronc cérébral [18, 78, 118, 155]. C’est la première fois qu’une mutation d’un gène d’histone est impliqué dans l’onco- génèse. Ces « oncohistones » originellement identifiées dans les gliomes de haut-grade pédiatriques, sont désormais également identifiés pour 2 types de tumeurs osseuses et pour certains types très rares de leucémies.
Les mutations des histones 3 sont l’équivalent pédiatrique des muta- tions IDH chez l’adulte. Elles sont retrouvées dans 36% des cas des gliomes hémisphériques (G34R/V) et dans 90% des cas des gliomes infiltrants du tronc cérébral (K27M). Elles empêchent l’action du complexe PRC2 entrainant l’ac- tivation de gènes normalement silencieux. (voir section 1.3.5)
Les mutations H3K27M sont associées à des altérations exclusives de la voie de la TP53 dans 61% des cas, à des altérations exclusives de la voie RTK exclusivement dans 24% des cas et à des altérations des deux voies
58 Les gliomes infiltrants du tronc cérébral dans 15%. Dans les gliomes infiltrants du tronc cérébral, les oncohistones affectent les genes de la variante H3.3 (H3F3A), et les gènes de la variante H3.1 (HIST1H3B/C). Il y a un cas de DIGP présentant une mutation du gène HIST2H3C responsable de la variante d’histone H3.2 [18].
Trois sous-groupes sont donc possible dans la population de patients porteurs d’un gliome infiltrant du tronc cérébral, H3.1 K27M muté, H3.3 K27M muté et H3 K27M wild-type. Ces sous-groupes diffèrent entre eux en terme de l’âge au diagnostic, de la réponse au traitement, du pronostic et des profils génétiques et moléculaires.
Type Histologique selon CIMO-3† n<1 an% n1–4 ans% n5–9 ans% 10–14 ansn %
Astrocytome Pilocytiques (M9421) 38 13.4 268 22.3 294 23.3 248 21.7 Autres astrocytomes : (M9384,M9400–4411, M9420, M9423-9424) 11 3.9 60 5 77 6.1 81 7.1 Gliomes Malins (M9380, M9381, M9430, M9444) 37 13 203 17 150 11.9 85 7.5 Glioblastomes (M9440-9442) 3 1.1 8 0.7 27 2.1 27 2.4 Gliome mixte (M9382) 3 1.1 14 1.2 27 2.1 22 1.9 Oligodendrogliomes (M9450, M9451) 8 2.8 36 3 55 4.4 63 5.5 Medulloblastomes (M9470-9472, M9474) 31 10.9 162 13.5 215 17 125 10.9
Tumeur neuroectodermique primitive central (M9473) 7 2.5 47 3.9 33 2.6 22 1.9
Tumeur rhabdoïde/tératoïde atypique (M9508) 29 10.2 55 4.6 9 0.7 4 0.4
Ependymomes (M9383, M9391-9394) 17 6 110 9.2 71 5.6 53 4.6
Tumeurs du plexus choroïde (M9390) 35 12.3 51 4.3 10 0.8 11 1
Tumeurs germinales (M9060-9105) 20 7 44 3.7 45 3.6 111 9.7
Craniopharyngiomes (M9350-9352) 2 0.7 39 3.3 87 6.9 56 4.9
Tumeur neuroépithéliale dysembryoplasique (M9413) 7 2.4 28 2.3 51 4 66 5.8
Gangliogliome (M9505) 3 1.1 28 2.3 41 3.2 64 5.6
Meningiomes (M9530-9539) 1 0.4 9 0.8 16 1.3 34 3
Autres tumeurs 32 11.2 35 2.9 55 4.4 70 6.1
Total 284 100 1197 100 1263 100 1142 100
H3.3 K27M muté H3.1 K27M muté H3 K27M wild-type
Âge médiane au diagnostic 7.5 ans 5.5 ans 6 ans
Réponse à la radiothérapie Mauvaise Bonne Mauvaise
Mediane de la survie globale 9 mois 15 mois 10 mois
Présence de métastases
leptoméningées Environ 50% Rares Indéterminée
Altération du nombre de copies Amplification : PDGFRA Gain des chromosomes 1p et 2 Gain Nmyc et ID2 Mutations fréquemment
associées TP52, PPM1D, voie mTOR (RTK) ACVR1, voie mTOR (RTK) ACVR1
Proportion 60% 30% 10%
Fig. 16 Différences entre les trois sous-groupes de gliomes infiltrants du tronc quant à leur mutation d’histone [18, 19, 28, 78]
L’importance de la mutation K27M des gènes des histones 3 a conduit à une révision de la classification de l’OMS des tumeurs du SNC, de sorte que le diagnostic neuropathologique d’une tumeur avec des caractéristiques d’imagerie d’un DIPG est maintenant signalé comme « gliome diffus de la ligne médiane, H3 K27M muté ».