Résultats préliminaires de l’approche de la modélisation de la démixtion liquide-liquide par traitement thermodynamique dans l’étude du SR

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Le système ternaire étudié est composé d’éthanol, de principe actif et d’eau, que l’on notera repectivement par la suite (1), (2) et (3). Les résultats que nous présentons dans la suite ne sont que des résultats préliminaires de modélisation de l’équilibre liquide-liquide présent dans ce diagramme ternaire.

Nous avons pour cela fait le choix de deux modèles l’un est purement prédictif c’est le modèle UNIFAC, l’autre est le modèle NRTL d’ajustement de paramètres à partir de données binaires.

Considérons maintenant le modèle NRTL. Pour l’utiliser nous avons besoin de paramètres binaires d’équilibre liquide-liquide ou liquide-vapeur entre chaque binaire (1)-(2), (1)-(3), et (2)-(3). Il existe de nombreuses données dans la littérature sur l’équilibre liquide-vapeur entre (1)-(3). En revanche nous n’avons aucune données disponibles pour les binaires (1)-(2) et (2)-(3). Sachant que le principe actif est quasi insoluble dans l’eau, nous avons fait deux hypothèses concernant le binaire (2)-(3). On lui attribue alors des données de miscibilité notées PM pour peu miscible et TPM pour Très Peu Miscible (annexe 4.3). Nous ne possédons également aucune valeur de paramètres pour le binaire (1)-(2) par conséquent nous faisons un ajustement de ces paramètres avec les données expérimentales obtenues par dosage du principe actif et de l’eau dans chaque phase lors de la démixtion à différentes températures d’une solution concentrée à 22%massique en principe actif. Les premiers résultats présentés en annexe 4.4 montrent que le modèle NRTL semble ajuster convenablement les points expérimentaux mais il n’est pour l’instant pas possible d’obtenir le point critique comme ce fut le cas avec le modèle empirique proposé précédemment. Pour améliorer les résultats obtenus avec le modèle NRTL il faudrait obtenir de nouvelles données expérimentales sur le binaire (1)-(2) notamment.

Avec le modèle UNIFAC nous souhaitons prédire le diagramme ternaire. La représentation des propriétés de mélanges de plusieurs constituants ne peut être réalisée que si tous les paramètres d’interactions binaires entre groupes fonctionnels sont disponibles. Les trois molécules (1), (2) et (3) doivent être décomposées en différents groupes connus. Les paramètres d’interactions binaires entre groupes déterminés expérimentalement à partir d’équilibres liquide-liquide et liquide-vapeur sont donnés dans des tables (GMEHLING, RASMUSSEN et al. 1982). Cependant certains groupes n’existent pas dans ces tables, nous

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sommes alors obligés d’estimer des valeurs d’interactions. Les premiers résultats présentés en annexe 4.5 montrent clairement que le modèle UNIFAC ne convient pas à la prédiction du ternaire, il surestime trop la phase concentrée et pas assez la phase diluée. Pour améliorer les résultats il faudrait semble-t-il mieux estimer les valeurs d’interactions entre groupes.

Le modèle d’ajustement de paramètres binaires (NRTL) paraît être le modèle sur lequel il faudrait s’orienter pour modéliser le diagramme ternaire de cette étude.

III. CONCLUSION

Nous avons abordé dans ce chapitre les problèmes de nucléation de principes actifs avec une approche relativement fondamentale qui nécessitait la caractérisation du diagramme de phases des molécules pharmaceutiques étudiées et plus particulièrement du SR 142801. Ce principe actif possède en effet un diagramme de phases complexe avec la présence de deux polymorphes et d’une démixtion liquide-liquide. La caractérisation de ce diagramme nous a permis dans un premiers temps de présenter une méthodologie pour caractériser et isoler le polymorphe le plus stable puis d’approfondir dans un deuxième temps l’étude de la démixtion liquide-liquide d’une molécule d’intérêt pharmaceutique. On a ainsi observé qu’une solution diluée peut être non-idéale, cet écart à l’idéalité déjà largement commenté dans la littérature (GRANT, MEHDIZADEH et al. 1984) est dans le cas de cette étude corrélée à la présence d’une zone de démixtion liquide-liquide. Cette non-idéalité se traduit par la non-linéarité des courbes de solubilités proches de cette zone de démixtion liquide-liquide. Elle pourrait faussement être interprétée comme la signature d’une nouvelle phase cristalline alors qu’il semble que ce soit la signature d’une nouvelle phase mais liquide dans ce cas. Cette dernière apparaît dans les zones métastables des deux polymorphes, la démixtion liquide-liquide a donc lieu avant la cristallisation d’une des formes changeant ainsi le milieu de cristallisation. En effet, nous avons montré par des techniques de dosages que la concentration en principe actif et le rapport Ethanol/Eau étaient différents pour chaque température de démixtion liquide-liquide. Les résultats de modélisation de la binode à partir d’un modèle empirique sont satisfaisants et permettent d’estimer le point critique de notre système. Les premiers résultats de l’approche de la modélisation de la démixtion liquide-liquide par traitement thermodynamique montrent que le modèle d’ajustement de paramètres binaires (NRTL) paraît

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être le modèle vers lequel il faudrait s’orienter pour modéliser le diagramme ternaire de cette étude.

Du point de vue de la cristallisation, les sursaturations calculées par rapport à FI montrent que les conditions dans les deux phases liquides obtenues après démixtion liquide-liquide, en fonction de leur température d’équilibre, sont réunies pour déclencher la nucléation du SR 142801.

Nous allons donc maintenant essayer de trouver et d’optimiser les conditions de déclenchement de la nucléation de la forme I, la plus stable, en se rapprochant des conditions du procédé en milieu agité. Pour cela nous utiliserons dans le prochain chapitre la connaissance du diagramme de phases du SR 142801 pour étudier notamment l’influence de la démixtion liquide-liquide sur la cristallisation par ensemencement en milieu agité.

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Chapitre V

DE

L’APPROCHE FONDAMENTALE