Résistances aux taxanes

1.3.2.1 Généralités.

Les taxanes sont des agents chimio-thérapeutiques dérivés de l’if européen. Les deux composés les plus utilisés en clinique aujourd’hui sont le paclitaxel et un taxane de deuxième génération ; le docetaxel. Ces deux taxanes appartiennent à la catégorie des agents anti-mitotiques conformément à leur capacité à inhiber la division cellulaire en perturbant la formation du fuseau mitotique de tubuline 82,83. Le fuseau mitotique est formé par la polymérisation d’hétéro-dimères d’alpha et beta tubuline. Le paclitaxel et le docetaxel se lient à la sous-unité beta de la tubuline et inhibent ses mécanismes de dépolymérisation. En effet, cette liaison entraine une stabilisation et une extension de polymère de microtubule 84,85. Ce mécanisme de stabilisation du fuseau mitotique entraîne un arrêt dans le cycle cellulaire en phase M, et le déclenchement de la mort cellulaire par apoptose. Depuis leur introduction sur le marché, les taxanes ont été utilisés dans le traitement de nombreuses tumeurs solides, comme les tumeurs de prostate, de la tête et du cou, des poumons, des mélanomes, et des ovaires 86,87. Malgré les bénéfices cliniques forts associés aux thérapies à base de taxanes plus de 75% des patientes atteintes de cancer de l’ovaire rechutent après leurs chimiothérapies. Les mécanismes de résistances intrinsèques des cellules tumorales ont été abondamment étudiés in vitro ; les deux modes de résistance les plus décrits étant la diminution de l’accumulation des taxanes au niveau du cytoplasme, ainsi que l’altération de la tubuline.

1.3.2.2 Système  d’efflux  et  résistances  aux  taxanes.

Un des phénomènes proposés pour expliquer les résistances au taxanes est la réduction de la concentration cytoplasmique et nucléaire de la drogue. Cette réduction a été observée à la fois pour le paclitaxel et le docetaxel au sein de cellules tumorales in vitro. Il est clair aujourd’hui, que cette réduction est dépendante de l’expression et de l’activité de plusieurs protéines de la famille ABC, comme ABCB1, ABCB11 et ABCC187-89. L’inhibition de ces pompes, et plus particulièrement d’ABCB1 par la verapamil ou la cyclosporine A restaure la sensibilité des cellules tumorales cultivées en présence de paclitaxel et docetaxel 90,91. Ainsi il existe une relation très nette entre l’efficacité des taxanes et leur capacité à s’accumuler dans le cytoplasme des cellules tumorales. Suite à ces observations de nombreuses études cliniques se sont attachées à démontrer que l’utilisation des bloqueurs de pompes de première et deuxième génération sont capables de rétablir une sensibilité des cellules tumorales au docetaxel. L’utilisation de ces

premières générations en clinique a montré que l’inhibition de pompes ABC permettait l’augmentation de la cytotoxicité ainsi qu’une interaction pharmacocinétique aboutissant à une réduction de dose de l’agent de chimiothérapies. Cependant, les inhibiteurs de pompes les plus prometteurs en précliniques, les inhibiteurs de troisième génération, n’ont pas obtenu de résultats significatifs en essai clinique. Par exemple la combinaison tariquidar-docetaxel n’a pas montré de bénéfice clinique en terme de survie globale. L’eraclidar, un inhibiteur d’ABCB1, a été développé de façon à augmenter la pénétration de docetaxel dans le système nerveux central (CNS) et ainsi de traiter les tumeurs du CNS. Malheureusement, l’administration de ce composé entraîne l’augmentation de la concentration du docetaxel au niveau systémique ainsi qu’une élimination réduite de la drogue 92.

Ces résultats décevants ont souligné le manque de compréhension concernant le rôle précis des pompes ABC, et plus particulièrement ABCB1 dans les résistances cliniques aux taxanes. Ces échecs relatifs mettent aussi en exergue un doute concernant la validité théorique à cibler les pompes ABC dans les cancers résistants.

1.3.2.3 Mutations  de  la  tubuline.

L’altération de l’expression ou de l’activité de la cible des taxanes est un facteur majeur contribuant à l’émergence de résistance aux chimiothérapies. Dans le cas de la résistance aux taxanes, ces modifications incluent tout d’abord une mutation ou une altération de l’expression de nombreux iso-types de la béta-tubuline 93-95. La cristallographie par rayon X nous révèle que les mutations de la béta-tubuline, sont situées au site de liaison entre le taxane et la sous-unité de la tubuline, diminuant ainsi l’efficacité de liaison de la drogue, et la stabilité des polymères de tubuline 95,96. L’impact prédictif et pronostique des mutations, ou altération de l’expression de la tubuline, reste sujet à controverse. En effet, le gène de la béta-tubuline est conservé tout au long de l’évolution, et il est extrêmement rare de retrouver un polymorphisme de ce gène chez les patients 97. De plus, il a été démontré que des patients atteints de cancer du poumon, du sein ou encore de l’ovaire, bien que réfractaires aux thérapies à base de taxanes, ne présentaient pas de polymorphisme et/ou mutation au niveau du gène de la béta-tubuline. A la vue des données de la littérature, il est donc très difficile aujourd’hui de metter en lumière une corrélation nette entre la réponse aux traitements à base de taxanes et le polymorphisme du gène de la béta-tubuline.

1.3.2.4 Résistances  aux  taxanes  :  conclusions.

La question des facteurs causant chez les patients une résistance aux taxanes reste, encore aujourd’hui, non résolue. Les mutations et altérations du gène de la tubuline sont généralement absentes chez les patientes et ce, même dans les groupes résistants aux taxanes. La pompe ABCB1 semble être un bon candidat. Cependant l’inhibition de son action soulève des problèmes de toxicité sévère. Le développement de dérivé de taxane n’étant pas substrat d’ABCB1 a donc été accueilli avec un grand optimisme. Le DJ-927 (tesetaxel) est une molécule de la famille des taxanes, qui présente une toxicité sévère sur les cellules tumorales exprimant ABCB1 98. Considérant que le développement du tesetaxel a cessé suite à un échec dans le traitement des cancers colorectaux et gastriques 99. Il n’en reste pas moins que le principe de développement de drogues n’étant pas substrats de pompes de la famille ABC, reste une alternative plausible à l’inhibition de celles-ci par des composés chimiques.