La résistance aux antibiotiques
2. Résistance aux antibiotiques
La résistance aux antibiotiques est un phénomène aussi ancien que l’apparition des antibiotiques. Les bactéries n’étant pas suicidaires, les premières qui ont appris à synthétiser
des antibiotiques ont développé dans le même temps les moyens de s’en protéger. On considère que de nombreux gènes bactériens codants pour une résistance aux antibiotiques ont été « capturés » lors d’un transfert horizontal depuis le producteur vers le non producteur. Ce qui a donné naissance à un large pool de gènes de résistance en dehors des microorganismes producteurs [34]. Cette section décrit les différents mécanismes par les quelles les bactéries exercent leur résistance aux antibiotiques.
2.1. Résistances intrinsèques et extrinsèques
Il existe de nombreux mécanismes aboutissant à l’expression de la résistance et suivant son caractère inné ou acquis : la résistance naturelle et la résistance acquise.
a. La résistance intrinsèque ou naturelle
Elle se définit comme une caractéristique fonctionnelle ou structurelle conférant une certaine tolérance, voir une insensibilité totale, à tous les membres d’un groupe de bactéries (une espèce, un genre ou parfois un groupe plus grand), vis-à-vis d’une molécule particulière ou vis-à-vis d’une classe d’antimicrobiens [40]. La résistance bactérienne naturelle est permanente et d’origine chromosomique ; elle constitue un critère d'identification stable d’une espèce. Elle est transmise à la descendance (transmission verticale) lors de la division cellulaire, mais elle n’est généralement pas transférable d’une bactérie à l’autre (transmission Horizontale) [41] ; elle détermine le niveau de sensibilité « basal » des bactéries et définit le phénotype sauvage d’une espèce [42].
b. La résistance acquise
Contrairement à la résistance intrinsèque, la résistance acquise se définit comme une caractéristique propre à quelques souches bactériennes d’un genre ou d’une espèce particulière, provoquant l’émergence et la diffusion de résistances au sein de populations de germes normalement sensibles [41]. Elle est moins stable, imprévisible, évolutive et observée in vivo et in vitro pour la plupart des bactéries et des antibiotiques connus [43]. L’acquisition des gènes de la résistance ne suffit pas à l’apparition de populations bactériennes résistantes, il faut que la croissance des bactéries qui les hébergent soit favorisée par rapport aux bactéries sauvages. C’est seulement si l’environnement contient des antibiotiques que les bactéries résistantes vont être sélectionnées et émerger. C’est ce qu’on appelle la pression de sélection par les antibiotiques [44]. L’évolution des mécanismes de résistance aux β-lactamines illustre
Chapitre II la résistance aux antibiotiques
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parfaitement ce phénomène [45]. Le principal mécanisme de résistance acquis aux β- lactamines chez les bacilles à Gram négatif est la production des β-lactamases [46].
b. 1. Supports génétiques de la résistance acquise
On décrit deux phénomènes majeurs à la base de l’acquisition de résistances par modifications du génome bactérien, à savoir, les mutations de gènes et l’acquisition horizontale de matériel génétique étranger qui se transmet par des éléments mobiles transférables : plasmides et transposons [40, 47].
2.2. Mécanismes de résistance aux antibiotiques
La résistance des bactéries se manifeste par un ou plusieurs mécanismes. Ces derniers pouvant être, pour un même antibiotique, différents d’une bactérie à l’autre. Les divers mécanismes impliqués sont les suivant :
a. Diminution de la perméabilité [48]
Les porines sont des protéines formant des pores dans la membrane externe des bactéries Gram négatif et permettant le passage de certaines molécules hydrophiles. Des mutations peuvent entrainer la perte de certains porines et de ce fait entraver la pénétration de certains antibiotiques. Ces mutations peuvent entrainer la résistance à plusieurs familles d’antibiotiques simultanément.
La fosfomycine pénètre dans le cytoplasme des bactéries par l’intermédiaire du système de transport des glycérophosphates. Des mutations au niveau de ce système de transport entrainent la résistance à la fosfomycine. La fréquence des mutations étant élevée, il est déconseillé d’utiliser la molécule en monothérapie.
b. Excrétion de l’antibiotique par un mécanisme d’efflux [48]
Il existe chez les bactéries des systèmes permettant d’excréter certains antibiotiques. Ces systèmes jouent un rôle dans la résistance naturelle. Sous l’effet de mutations, leur niveau d’expression peut augmenter et faire apparaitre une résistance acquise pouvant toucher simultanément plusieurs familles d’antibiotiques (fluoroquinolones et β-lactamines). Le phénomène a été décrit surtout chez les Gram négatif.
La résistance aux tétracyclines ou aux macrolides est due le plus souvent à d’un mécanisme d’efflux.
c. Modification de la cible [48]
La modification de la cible se produit lorsqu’un antibiotique donné ne peut plus se lier à la cible sur laquelle il agit habituellement. Plusieurs cibles sont à citer, le ribosome, les PLP, les précurseurs du peptidoglycane, les topoisomérases, l’ARN polymérase et le facteur d’élongation G.
A titre d’exemple, le remplacement de la D-ala terminale par un groupement lactate sur le précurseur du peptidoglycane entraine une résistance aux glycopeptides chez les entérocoques. Un autre exemple, celui de la résistance aux rifamycines qui résulte habituellement de mutations portant sur la chaine B de l’ARN polymérase. C’est aussi le cas de la résistance des Staphylococcus à la méthicilline ou à l’oxacilline par modification de la protéine liant les pénicillines (PLP), enzyme de la voie de synthèse du peptidoglycane.
d. Inactivation de l’antibiotique [48]
Ce mode de résistance implique l'inactivation de l’antibiotique par un enzyme bactérien. C’est l’un des mécanismes le plus souvent en cause. On classe ces enzymes suivant les antibiotiques qu’elles hydrolysent de manière préférentielle ; on retrouve des enzymes inactivant les macrolides, lincosamides et synergistines, des enzymes inactivant le chloramphénicol (Il peut être inactivé par un chloramphénicol acétyltransférase, habituellement codée par un gène plasmidique), ceux qui inhibent les aminosides (peuvent être inactivés par 3 classes d’enzymes : les acétyletransférases, les nucléotidyltransferases et les phosphotranseferases) et d’autres qui inhibent les B-lactamines(les β-lactamases).