Réseau de Petri et réseaux métaboliques

Un ensemble de réactions peut naturellement être décrit par un réseau de Petri. En effet, si on associe les places aux métabolites et les transitions aux réactions, alors la matrice décrivant l’ensemble des réactions et exactement celle qui décrit le réseau de Petri. Dans le cas des réseaux de Petri, les réactions réversibles doivent être doublées.

Exemple : l’ensemble des trois réactions {Gpm : 3PG ⇋ 2PG, Eno : 2PG ⇋ PEP et Pyk : PEP + ADP → Pyr + ATP} a pour réseau de Petri équivalent le réseau représenté sur la figure 3.3.

3PG Gpm−1 Gpm Eno 2PG PEP ADP Pyk Pyr ATP Eno−1

Fig. 3.3: Réseau de Petri pour un ensemble de trois réactions dont deux réversibles

Un intérêt des réseaux de Petri est qu’ils permettent d’intégrer facilement d’autres ressources associées à une réaction comme les catalyseurs par exemple (voir figure 3.4).

ADP Hexokinase

Glucose G6P

ATP

Fig.3.4:Utilisation d’une ressource supplémentaire pour représenter le catalyseur

Hexo-kinase (une enzyme) dans un réseau de Petri (adapté de [Reddy et al., 1996])

Il est également possible de définir des règles de réécriture qui permettent de simplifier les réseaux. Sur la figure 3.5, le réseau de Petri modélise le cas où une enzyme est repré-sentée par deux états, “actif” ou “inactif”. C’est la présence d’un activateur qui permet le passage de l’état “inactif” à l’état “actif”. Il est possible pour une enzyme dans l’état “actif” de retrouver l’état “inactif”, dans ce cas, la ressource correspondant à l”activateur” est relâchée.

Activateur

Enzyme Enzyme inactive

Fig. 3.5: Exemple de simplification dans un réseau de Petri (adapté de [Reddy et al.,

1996])

3.2. Construction d’un réseau de Petri à partir d’un ensemble de réactions

vérifiée, ce réseau peut être simplifié car il est toujours possible d’obtenir dans cette configuration la ressource “enzyme”. Avec la ressource “enzyme”, la transition la plus basse peut être tirée et comme les ressources “activateur”, “enzyme inactive” et “enzyme” ne servent à aucune autre transition, il est possible de réduire le réseau en ne conservant que la transition.

Ces raisons font que les réseaux de Petri sont utilisés tant pour la représentation que pour la simulation des réseaux métaboliques. Les premiers travaux sur l’utilisation des réseaux de Petri pour la représentation et la manipulation des réseaux métaboliques re-montent à [Reddy et al., 1996; 1993]. Depuis, de nombreux autres travaux qui utilisent les réseaux de Petri pour modéliser les réseaux métaboliques sont apparus [Genrich et al., 2001; Heiner et al., 2001]. Un numéro spécial de la revue In Silico Biology ([Hofestädt, 2003]) intitulé “Petri Nets for Metabolic Networks” a d’ailleurs été totalement consacré à ce sujet. De plus il existe une plate forme dédiée à la modélisation et à la simulation des réseaux biologiques à l’aide des réseaux de Petri hybrides nommée GenomicObject-Net [Matsuno et al., 2003].

Il y a deux manières d’aborder le problème de la reconstruction de voies métaboliques. Ces deux approches sont fondamentalement différentes :

– la reconstruction par homologie s’appuie sur la connaissance de voies métaboliques

connues pour effectuer la reconstruction en tentant d’adapter ces voies à un nouvel organisme

– la reconstruction ab initio ne nécessite aucune connaissance a priori sur la voie à

reconstruire mais se base sur la connaissance de l’ensemble des réactions qui peut potentiellement la constituer

Chapitre 4

La reconstruction par homologie

réactions pour lesquelles n’a été trouvé aucun catalyseur

Voie métabolique de référence Gènes de l’organisme

d’intérêt Gènes de l’organisme de référence similarité de Voie inférée par séquences catalyse la réaction (fonction inférée) (connu au départ) Données du problème est catalysée

Fig. 4.1: Principe de la reconstruction de voie métabolique par homologie - La voie

mé-tabolique à reconstruire est supposée entièrement connue dans l’organisme de référence, la similarité de séquences est utilisée afin de trouver dans l’organisme cible les gènes res-ponsables de la catalyse des réactions impliquées dans la voie. Si le nombre de catalyseurs trouvés est suffisant, la voie est alors considérée comme présente dans l’organisme cible

La reconstruction par homologie est le type de reconstruction automatique le plus uti-lisé. Elle s’appuie sur la connaissance d’un ensemble de voies métaboliques et vérifie, pour chaque voie, si elle est présente dans l’organisme étudié. Son principe de fonctionnement est illustré sur la figure 4.1.

On peut scinder la résolution du problème de la reconstruction par homologie en deux étapes successives :

1. il faut assigner pour chaque gène de l’organisme cible une, aucune ou plusieurs

fonc-tions enzymatiques (le plus souvent, ces foncfonc-tions sont assignées automatiquement sur la base de la similarité de séquences)

2. en s’appuyant sur un recueil de voies métaboliques connues, il faut confronter chaque

voie métabolique avec les fonctions enzymatiques prédites pour l’organisme cible (prédictions faites pour les gènes)

Ces deux points sont successivement abordés dans les paragraphes suivants.

4.1 Assignation des fonctions enzymatiques

L’inférence, à grande échelle, de la fonction du produit des gènes est un problème fréquemment rencontré, surtout depuis que les programmes de séquençage de génome se multiplient. En effet, l’étude de la séquence complète d’un génome permet d’identifier des gènes (assez efficacement pour les génomes procaryotes et avec plus de difficultés pour les génomes eucaryotes). Chaque fois qu’un nouveau génome est séquencé, il faut prédire la fonction de plusieurs milliers de gènes.

Le plus souvent, la seule information sur laquelle se base cette prédiction est la séquence protéique obtenue par la traduction de la séquence du gène (mais on peut également, pour inférer la fonction, s’aider de la proximité chromosomique d’autres gènes dont la fonction est connue [Huynen et al., 2000; Overbeek et al., 1999a]). Ce type de prédiction fonction-nelle repose sur des hypothèses qui vont être explicitées dans le prochain paragraphe.

Deux types d’approches sont utilisés pour la prédiction fonctionnelle des protéines qui sont développés dans les paragraphes suivants :

– à partir de familles de séquences complètes dont les protéines correspondantes

par-tagent la même fonction

– à partir de signatures (sur la séquence) caractéristiques de fonctions spécifiques