Réparation / régénération des muscles squelettiques dans TUB

Bien que le muscle squelettique blessé ait l'habitude de s'engager dans un dynamique processus de régénération qui est assuré principalement par les cellules satellites et les facteurs de régulation myogéniques dont MyoD et myogénine, nos résultats ont démontré pour la première fois que le muscle squelettique nécrosé en présence des M. ulcerans ou de sa toxine mycolactone ne présente aucun signe de régénération six semaines après la blessure [14]. Cette faible capacité régénératrice du muscle a été caractérisée sur le plan histologique par une augmentation progressive de la surface nécrosée alors que le nombre de fibres musculaires centronucléées (cellules musculaires en voie de régénération) est resté faible et quasi-constant (tableau 1). Le déficit de régénération du muscle nécrosé s'était traduit par un faible et stable niveau de production de MyoD et myogénine dans ces muscles sur toute la période d'étude (données non-publiées). Ces observations ont été consolidées par une réduction de 31,6% et 45% des forces maximales isométriques spécifiques (sPo) générées respectivement par le muscle situé à proximité de l'infection (donnée non publiée) et le muscle soleus injecté de mycolactone [14]. Dans ce même ordre d'idée, nous avons soumis les muscles à un étirement passif à vitesse contrôlée jusqu'à la rupture afin d'apprécier leurs propriétés rhéologiques. Les résultats furent sans équivoque et ont eu montré une augmentation de la rigidité caractérisée par un module de Young 30% plus élevé que celui du contrôle [19]. Ceci suggère que ces muscles ont subit une modification de leur structure et composition histologiques, en l'occurrence la fibrose. Cette fibrose a été objectivée histologiquement au moyen de trichrome masson et biochimiquement par le dosage d'hydroxyproline, un marqueur de tissu conjonctif. Nous avons noté que plus de 5,5% de la surface de section de ces muscles était occupée par du tissu fibreux et que le contenu total en hydroxyproline de ces muscles s'était accru de 35% par rapport aux contrôles [19].

Plusieurs facteurs peuvent expliquer l'absence de régénération des fibres nécrosées en présence des M. ulcerans ou de sa toxine et l'installation de la fibrose. Premièrement, la mycolactone peut provoquer l'apoptose des cellules satellites ou empêche leur activation.

myogéniques observée dans notre modèle. Bien que Pax7 est exprimé par les cellules satellites aussi bien à l'état quiescent, activé et en prolifération [26], MyoD n'est exprimé que par les cellules satellites activées [27] et myogénine à partir du moment de la différenciation des myoblastes [27]. D est connu que la deletion du gène de la myogénine entraîne une absence de régénération des dommages musculaires chez la souris [28, 29]. On comprend donc que l'absence d'augmentation des niveaux d'expression de MyoD et de myogénine durant toute la phase de notre étude (six semaines) soit synonyme de perturbation de la régénération des fibres nécrosées (article soumis 2010). Dans ces conditions, il y a tout lieu de croire que la régulation positive de l'expression des cytokines et facteurs de croissance tels CTGF et TGF-P observée dans notre modèle d'UB [19] pourrait accroître la stimulation des fibroblastes et par conséquence augmenter la synthèse et le dépôt de matrice extracellulaire [30]. En d'autres termes, les dommages sont réparés, voire colmatés, avec du tissus fibreux mais les fibres nécrosées ne sont pas régénérées.

Tableau 1 : Nécrose et régénération du muscle squelettique en présence de M. ulcerans. La surface nécrosée (mm2), le nombre de fibres régénérées/mm2 de surface de section et la

surface occupée par le tissu conjonctif (mm2) sont présentés pour les muscle biceps de

souris contrôle (CTR) et adjacent à l'infection, aux jours 7, 21 et 42 post-infection.

CTR 7 21 42

Surface nécrosées (mm2) 0 0,03 ±0,0011 0,04 ±0,0011 0,07 ± 0,0012lbc

Fibres centronuclfks (#/mm2) 0 5,84 ± 0,68 7,49 ±0,75 6,35 ± 0,41a

Surface occupée par du

tissu conjonctif (mm2) 0,016 ±0,0021 0,018 ±0,0023 0,045 ± 0,0028 * 0,052 ± 0.0048ab

a Significativement différent du CTR ; Significativement différent du jour 7. c Significativement différent du jour 21, P <0,05.

5.6. Conclusion

L'UB induit une nécrose et une inflammation aiguë et chronique des tissus musculaires. Elle provoque une atrophie marquée par une diminution de la masse musculaire et une réduction des surfaces de section des fibres. Dans son évolution, la réparation des dommages créés par la présence de M. ulcerans et de sa toxine, ne se déroule pas normalement et évolue vers la formation de fibrose. La fibrose augmente la rigidité des muscles, altère leurs fonctions physiologiques et sert de support ou de facteur aggravant aux incapacités fonctionnelles observées chez certains patients souffrant d'UB. Bien que des études ultérieures soient nécessaires pour comprendre le mécanisme moléculaire qui gouverne la nécrose et la régénération du muscle squelettique dans l'UB, nous pensons que nos présentes observations pourraient éventuellement servir de tremplin à la conception d'un programme de médecine physique plus approprié à l'UB.

5.7. Références :

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