Dans les plaquettes, comme dans les cellules du système immunitaire, l’activation des récepteurs à motif ITAM est contrebalancée par l’activation de récepteurs à motif ITIM (Immunoreceptor tyrosine- based inhibition motif) qui ont pour séquence S/I/V/LxYxxI/V/L (D'Ambrosio, Hippen et al. 1995, Daeron, Latour et al. 1995, Vivier and Daeron 1997, Jones, Barrett et al. 2012). Suite à l’activation de ces récepteurs, les motifs ITIM sont phosphorylés par la kinase à tyrosine Scr et des phosphatases à tyrosine (PTP) telles que SHP-1 et SHP-2 sont recrutées. Ces phosphatases peuvent inactiver certains effecteurs de la voie de signalisation ITAM comme Syk, PLCγ, SLP-76 ou LAT (Barrow and Trowsdale 2006). Les plaquettes expriment plusieurs récepteurs à motif ITIM :
-PECAM-1 (Platelet endothelial cell adhesion molecule-1ou CD31),
-CEACAM-1 (Carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule-1 ou CD66a), -G6b-B,
-TLT-1 (Triggering receptor expressed on myeloid cells-like (TREM-like) transcript-1), -LILRB chez l’humain (Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B) ou son homologue chez la souris PIRB (Paired immunoglobulin-like receptors B).
PECAM-1 (Patil, Newman et al. 2001, Cicmil, Thomas et al. 2002, Falati, Patil et al. 2006), CEACAM-1 (Wong, Liu et al. 2009), G6b-B (Newland, Macaulay et al. 2007, Senis, Tomlinson et al. 2007) et LILRB/ PIRB (Fan, Shi et al. 2014) inhibent l’activation des plaquettes induite par le collagène et des agonistes de GPVI ou par la rhodocytine pour G6b-B (Mori, Pearce et al. 2008). De plus, CEACAM-1 (Yip, Alshahrani et al. 2016) et LILRB/ PIRB (Fan, Shi et al. 2014) régulent l’activation de l’intégrine αIIbβ3. Du fait d’un motif ITIM ayant subi un épissage alternatif, TLT-1 (Barrow, Astoul et al. 2004, Washington, Schubert et al. 2004, Washington, Gibot et al. 2009) renforce l’activation des plaquettes.
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Réactions inflammatoires, Neutrophiles et Vaisseaux
Le système immunitaire permet de protéger l’organisme de toute agression par du « non-soi », provoquée par un pathogène tel qu’une bactérie, un virus, un champignon, un parasite, ou d’une agression dite stérile comme une brûlure. La réponse immunitaire se déroule alors en plusieurs étapes et fait intervenir différents acteurs. Classiquement, on distingue la réponse immunitaire innée et la réponse immunitaire adaptative bien que les deux soient largement intriquées. Ce manuscrit est principalement focalisé sur la réponse innée en raison de la participation des plaquettes à celle-ci.
Les barrières cutanéo-muqueuses constituent une première ligne de défense. Lorsqu’elles sont insuffisantes pour protéger l’organisme, une réaction inflammatoire se met en place. Celle-ci est complexe et mobilise plusieurs types cellulaires et de nombreux médiateurs selon une chronologie finement régulée. Cornelius Celsus a décrit pour la première fois les manifestations cliniques de la réaction inflammatoire au Ier siècle avant Jésus-Christ. Elle se caractérise par quatre signes cardinaux : rougeur, chaleur, douleur, œdème (« rubor, tumor cum calore, dolor »), et une altération des fonctions de l’organe affecté (Figure 15). Ces signes sont le reflet d’une dilatation vasculaire, d’une augmentation de la perméabilité vasculaire et d’un recrutement suivi d’une activation des cellules inflammatoires.
Figure 15 : Les signes cardinaux de l’inflammation et de sa résolution d’après Cornelius Celsus.
(Basil and Levy 2016).
Ces premières observations ont été poursuivies par Augustus Waller (1846), Julius Cohnheim (1867), Rudolph Virchow (1858). Une des étapes majeures de la compréhension des réactions inflammatoires a été la découverte de la phagocytose par Elie Metchnikoff en 1892. Metchnikoff décrit les macrophages et les microphages, aujourd’hui dénommés neutrophiles polynucléaires. L’immunité humorale, et donc adaptative, est mise en évidence dans les travaux de Paul Elhrich puis ceux de
50 Eùil von Behring et de Shibasaburo Kitasato en 1890. Le système du complément est découvert en 1896 par Jules Bordet.
La réaction inflammatoire est initialement une réponse de défense et de protection de l’organisme contre une agression exogène ou endogène. Cependant cette réponse doit être finement régulée et limitée dans le temps pour ne pas devenir chronique et aboutir à des dégâts tissulaires chez l’hôte. La phase de résolution de l’inflammation est ainsi une étape cruciale de ce processus (Figure 16).
Figure 16 : La réaction inflammatoire doit être finement régulée. Cette réaction doit être limitée dans le temps et restreinte à l’organe ou tissu agressé. Dans le cas contraire, cette réaction devient chronique et expose l’hôte à des dégâts tissulaires (Perretti, Leroy et al. 2015).
Le terme d’inflammation est très imprécis et il est plus correct de parler des réactions inflammatoires. En effet celles-ci sont diverses selon leur localisation et leur origine (Nathan 2002). Cette hétérogénéité peut être illustrée par ces quelques exemples de pathologies : les réactions allergiques, l’asthme, l’arthrite rhumatoïde, l’ischémie-reperfusion, la maladie de Crohn, les vascularites, les dermatites, les infections virales (par le virus de la grippe par exemple) ou bactériennes (Helicobacter pylori, …), le sepsis ou la fibrose pulmonaire, …
I.
Vaisseaux et réactions inflammatoires
En 1628, William Harvey met fin aux théories énoncées 1500 ans plus tôt par Galien et Hippocrate qui décrivaient les artères et les veines comme deux systèmes indépendants ; les artères transportant l’air vital et les veines le sang formé dans le foie (Hwa and Aird 2007). Harvey démontre que le système sanguin est un système clos composé de veines et d’artères qui communiquent les unes avec les autres. Les capillaires qui permettent effectivement cette connexion sont observés par Malpighi en 1661 grâce au progrès de la microscopie. Le terme d’endothélium apparaît pour la première fois en 1865 avec Wilhelm His qui différencie ainsi la couche interne de la couche externe du vaisseau.
51 Au XIXème siècle, Rudolph Wagner a observé le rolling des leucocytes sur les parois vasculaires d’une veinule de grenouille dans l’épiderme (Figure 17). Il montre ainsi que dans une réaction inflammatoire, les leucocytes entrent en étroite interaction avec les vaisseaux (Wagner and Frenette 2008).
Figure 17 : Dessin d’observation de Rudolph Wagner en 1839 montrant l’interaction des leucocytes avec un vaisseau dans l’épiderme d’une grenouille. La veinule (a) est entourée par les cellules pavimenteuses de l’épiderme (b). Tandis que la majorité des cellules sanguines s’écoulent au centre du vaisseaux, les leucocytes, représentés par des cercles vides, ont une vitesse réduite et interagissent avec la paroi vasculaire (cité par (Wagner and Frenette 2008)).
La structure des cellules endothéliales est plus finement décrite grâce au microscope électronique dans les années 1950 et 1960. Les corps de Weibel-Palade (WPB) et les différents types de jonctions cellulaires sont alors mis en évidence (Aird 2007(a)). Les premières cultures de cellules endothéliales sont réalisées en 1973 par Jaffe et al. (Jaffe, Nachman et al. 1973, Nachman and Jaffe 2004) puis en 1974 par Gimbrone et al. (Gimbrone, Cotran et al. 1974) après isolation de cellules endothéliales à partir d’une veine ombilicale. Des auteurs ont estimé que les cellules endothéliales étaient au nombre de 12 x 1017 et représentaient 400 mètres carrés chez l’humain (Anggard 1990). La durée de vie moyenne d’une cellule endothéliale est de une année (Aird 2007(b)).
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