Régulation de l’apeline adipocytaire

1. Effet de l’insuline

En 2005, l’apeline a été identifiée par notre équipe comme étant une nouvelle adipokine puisqu’elle est exprimée et sécrétée par l’adipocyte chez l’Homme et la souris (Boucher, Masri et al. 2005). De plus, l’apeline est augmentée parallèlement à la différenciation adipocytaire dans la lignée 3T3-F442A et il existe une forte régulation de l’expression et de la sécrétion de l’apeline adipocytaire par l’insuline, aussi bien in vivo qu’in vitro (Boucher, Masri et al. 2005). En effet, l’apeline adipocytaire est augmentée dans différents modèles

115 murins d’obésité associés à une hyperinsulinémie. Lors de la mise à jeun et après la ré- alimentation des souris, le profil d’expression de l’apeline dans l’adipocyte est superposable à celui des taux plasmatiques d’insuline. De même, dans un modèle murin de diabète de type 1 (absence d’insuline par un traitement par la streptozotocine), une baisse de l’expression de l’apeline adipocytaire est observée. Sur des cultures d’adipocytes de la lignée murine 3T3- F442A, le traitement par l’insuline a pour conséquence une augmentation des ARNm et de la sécrétion d’apeline. Enfin, chez l’Homme, l’insuline augmente également l’expression de l’apeline sur des cultures primaires d’adipocytes humains, mais aussi in vivo après un clamp hyperinsulinémique euglycémique (Dray, Debard et al.).

2. Autres régulateurs

Le TNFα – Dans un contexte d’obésité l’apeline adipocytaire et plasmatique est augmentée et dans un contexte de résistance à l’insuline, le TNFα joue un rôle important au niveau du tissu adipeux. Ainsi, notre équipe s’est intéressée à l’effet du TNFα sur l’expression et la sécrétion de l’apeline par les adipocytes in vivo et in vitro (Daviaud, Boucher et al. 2006). Une injection de TNFα chez la souris augmente l’expression adipocytaire d’apeline d’un facteur 3 et ceci s’accompagne d’une augmentation de l’apelinémie. Cet effet du TNFα est direct puisque les mêmes résultats ont été obtenus sur la lignée adipocytaire 3T3-F442A et la voie de signalisation impliquée met en jeu différentes kinases telles que la Pi3K, la JNK et les MAPK. De plus, cette étude a permis de montrer qu’in vivo, chez la souris, l’apeline augmente proportionnellement au TNFα lors de l’obésité. Chez l’Homme, l’expression adipocytaire de TNFα et d’apeline sont corrélées positivement dans le tissu adipeux sous-cutané et viscéral chez des individus normopondéraux mais aussi chez des sujets obèses (Daviaud, Boucher et al. 2006). Ainsi, comme l’insuline, le TNFα augmente l’expression et la sécrétion d’apeline ce qui peut paraitre surprenant étant donné que le TNFα inhibe la voie de transduction de l’insuline. Cependant, au cours de l’insulino-résistance induite par l’obésité et avec la mise en place d’un état inflammatoire au sein du tissu adipeux, le TNFα alors sécrété pourrait prendre le relais de l’insuline pour maintenir des taux élevés d’apeline.

Il est important de remarquer que l’expression de l’apeline est augmentée dans d’autres tissus en situation inflammatoire. En effet, l’expression de l’apeline est induite par d’autres médiateurs inflammatoires comme l’IL6 et l’interféron-γ au niveau de l’intestin

116 (Han, Wang et al. 2008) et les taux plasmatiques d’apeline sont corrélés avec des marqueurs de l’inflammation (CRP, PAI-1) chez des patients atteints de maladies coronariennes (Malyszko, Malyszko et al. 2008). D’autres études sont nécessaires afin de mieux comprendre le lien entre l’apeline et l’inflammation.

L’hypoxie - Des études réalisées sur la lignée 3T3L1 rapportent que l’hypoxie (1% d’O2) provoque une augmentation de l’expression de l’apeline de plus de 25 fois et ceci est associé à une sécrétion multipliée par 4 dans le milieu (Glassford, Yue et al. 2007). Les auteurs de cette étude ont montré que cet effet passe par l’activation du facteur de transcription HIF. De plus, cette étude ainsi que les travaux menés par O. Kunduzova dans notre équipe ont mis en évidence que l’induction de l’expression adipocytaire de l’apeline par l’insuline est dépendante de la présence de HIF-1α (Kunduzova, Alet et al. 2008).

De plus, l’hypoxie augmente également l’expression de l’apeline et d’APJ sur des cardiomyocytes de rat mis en culture (Zeng, Zhang et al. 2009).

PGC1α - Comme nous l’avons vu précédemment, PGC1α est un facteur de transcription qui interagit avec des récepteurs nucléaires, les PPAR afin d’activer l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et la biogenèse mitochondriale (Puigserver, Wu et al. 1998). Or, PGC1 α est principalement exprimé dans les muscles oxydatifs et le tissu adipeux brun. Cependant, sa surexpression dans le tissu adipeux blanc a permis à l’équipe de D. Langin de montrer qu’il est aussi capable de stimuler l’oxydation des AG dans ces cellules (Tiraby, Tavernier et al. 2003). De plus, en collaboration avec notre équipe, les travaux d’A. Mazzucotelli ont mis en évidence une augmentation de la sécrétion d’apeline par des adipocytes en culture primaire surexprimant PGC1α, mais aussi in vivo, lors de l’exposition au froid (4°C) de souris permettant d’augmenter l’expression de PGC1α par le tissu adipeux blanc (Mazzucotelli, Ribet et al. 2008).

La vitamine C - Un traitement quotidien avec de fortes doses de vitamine C (750 mg/kg de poids corporel) entraîne une diminution de l’expression de l’apeline adipocytaire chez des rats obèses ainsi qu’une diminution du poids corporel (Garcia-Diaz, Campion et al. 2007). Or, l’expression adipocytaire d’apeline est diminuée lors de la perte de poids chez l’Homme (Castan-Laurell, Vitkova et al. 2008) ; ainsi, l’effet de la vitamine C pourrait être indirect, secondaire à la perte de poids.

117 L’acide eicosapentanoïque (AEP) - L’AEP est un acide gras polyinsaturé de la famille des oméga-3 ayant des effets bénéfiques dans un contexte d’obésité et d’insulino-résistance. L’AEP a la capacité de réguler la production d’adipokines telles que l’adiponectine et la leptine in vitro et in vivo (Perez-Matute, Perez-Echarri et al. 2007). Une étude récente a mis en évidence que l’AEP augmente l’expression et la sécrétion d’apeline dans la lignée adipocytaire 3T3L1. Cet effet est additif à celui de l’insuline et il semblerait que l’AEP puisse réguler la sécrétion d’apeline par des modifications post-traductionnelles (Lorente-Cebrian, Bustos et al.). Il sera important d’étudier si, in vivo, l’AEP a les mêmes effets qu’in vitro sur l’expression d’apeline, et quelle est l’implication de cette régulation dans l’amélioration de la sensibilité à l’insuline associée à un traitement par l’AEP chez le rat (Perez-Matute, Perez- Echarri et al. 2007).

L’hormone de croissance (GH) - L’expression et la sécrétion de l’apeline sont également augmentées par l’hormone de croissance sur la lignée adipocytaire 3T3-L1 et cet effet passe par la voie Pi3K/PKB (Kralisch, Lossner et al. 2007). Or, il a été montré que des patients ayant des taux excessifs de GH sont insulino-résistants (Rizza, Mandarino et al. 1982), ce qui pourrait renforcer le rôle de l’apeline dans ce contexte pathologique.

Les glucocorticoïdes - Wei et ses collaborateurs ont mis en évidence qu’un traitement de 24 h par la dexaméthasone diminue l’expression adipocytaire d’apeline (Wei, Hou et al. 2005). Or, il a été montré que des patients présentant une obésité viscérale produisent plus de cortisol que ceux dont le tissu adipeux sous-cutané se développe principalement (obésité gynoïde) (Bjorntorp 1995). Ainsi il serait intéressant d’étudier s’il existe des différences territoriales quant à la sécrétion d’apeline entre le tissu adipeux viscéral ou sous-cutané chez des patients présentant une obésité androïde ou gynoïde.