PARTIE III : LE SYSTEME APELINE/APJ
B. Effet de l’apeline sur le métabolisme lipidique
II. Effet de l’apeline sur le métabolisme énergétique du tissu adipeux humain
Les travaux de C. Dray dans l’équipe ont mis en évidence une augmentation de l’entrée du glucose dans le tissu adipeux blanc en réponse à une injection iv d’apeline, lors d’un clamp hyperinsulinémique euglycémique aussi bien chez la souris en régime standard qu’en régime hyperlipidique (Dray, Knauf et al. 2008). Ainsi l’apeline semble agir également sur le métabolisme énergétique du tissu adipeux. De plus, sachant que l’AMPK est activée en réponse à l’apeline dans le muscle squelettique (Dray, Knauf et al. 2008), et que la stimulation de l’AMPK dans le tissu adipeux augmente le transport de glucose et régule la lipolyse (Daval, Foufelle et al. 2006), nous avons privilégié l’étude de ces deux fonctions. Ces effets ont été étudiés d’abord en parallèle sur le tissu adipeux de souris en régime normal et sur du tissu adipeux humain issu de dermolipectomies abdominales (en provenance du service de chirurgie plastique de l’hôpital de Rangueil de Toulouse). Nous ne pouvons pas utiliser la lignée 3T3-F442A ou une autre lignée adipoocytaire pour mettre en évidence ces effets puisque celles-ci n’expriment pas le récepteur APJ. Les résultats obtenus sur les adipocytes isolés de souris sont tout à fait similaires à ceux obtenus sur les adipocytes humains et ce sont donc ces résultats qui ont fait l’objet de l’article n°1.
Article 1 : Apelin stimulates glucose uptake but not lipolysis in human adipose tissue ex vivo : article accepté dans « Journal of Molecular Endocrinology »
139 Discussion de l’article 1
Cette étude a permis de mettre en évidence pour la première fois une activation de l’AMPK par l’apeline dans le tissu adipeux humain. Cette stimulation rapide et transitoire de l’AMPK est suivie d’une activation du transport de glucose dans le tissu adipeux mais ne semble pas avoir d’effet sur la lipolyse basale ou stimulée par l’isoprénaline.
Effet de l’apeline sur le transport de glucose
Le glucose, une fois transporté dans les adipocytes, est converti soit en acétyl-CoA, un précurseur de la lipogenèse de novo, soit en glycérol-3-phosphate qui permet la synthèse des TG en s’associant aux acides gras. Ainsi, une augmentation de l’entrée de glucose dans le tissu adipeux par l’apeline pourrait favoriser le stockage de TG, mais ceci n’a pas pu être mesuré car cette voie métabolique est très faible chez l’Homme. Des résultats préliminaires dans l’équipe n’ont pas permis de mettre en évidence de modification de la lipogenèse de novo basale ou stimulée par l’insuline en réponse à l’apeline sur des adipocytes isolés de souris.
Le glucose dans la cellule pourrait alors servir de substrat énergétique permettant de fournir de l’ATP à la cellule via la glycolyse anaérobie. Il sera donc important d’étudier le devenir du glucose dans le tissu adipeux pour mieux comprendre s’il est utilisé pour fournir de l’énergie ou pour produire des AG qui seront stockés en TG.
Effet de l’apeline sur la lipolyse
Il a été montré que le récepteur APJ est couplé à des protéines Gi et son activation par l’apeline entraîne une diminution des taux d’AMPc via une inhibition de l’adénylate-cyclase (Hosoya, Kawamata et al. 2000). Comme nous l’avons vu dans la première partie de ce manuscrit, une diminution des taux d’AMPc entraîne une inhibition de la lipolyse. De plus, nous avons montré que l’apeline active l’AMPK dans le tissu adipeux humain. Or, il a été montré qu’un traitement d’1 h par l’AICAR active l’AMPK et inhibe la lipolyse sur des adipocytes isolés de rat (Anthony, Gaidhu et al. 2009; Gaidhu, Fediuc et al. 2009). Au vu de l’ensemble de ces données, nous nous attendions à une diminution de la lipolyse par l’apeline.
140 Or, aucun effet de l’apeline n’a pu être mis en évidence sur des explants de tissu adipeux humains, ni sur des adipocytes isolés. Ceci peut s’expliquer tout d’abord par le fait que l’activation de l’AMPK par l’apeline est rapide et transitoire par rapport à l’AICAR qui active l’AMPK après une heure d’incubation. De plus, il a été montré récemment que des médicaments anti-diabétiques de la famille des biguanides et des thiazolidinediones activent l’AMPK et inhibent la lipolyse avec des cinétiques de traitement différentes (Bourron, Daval et al.). En effet, ces effets sont observés avec la pioglitazone et la rosiglitazone après une heure de traitement alors que la metformine n’a cet effet qu’après 4 heures d’incubation. De plus, un effet biphasique de l’AICAR a été observé sur la lipolyse lors d’une cinétique de traitement allant de 1 à 15 heures sur des adipocytes isolés (Gaidhu, Fediuc et al. 2009). En effet, des traitements de 1 à 2 heures à l’AICAR activent faiblement l’AMPK et inhibent la lipolyse alors qu’une incubation de 4 à 15 h à l’AICAR augmente l’activation de l’AMPK et induit la lipolyse.
Ainsi, il semble important de mesurer les effets de traitements plus longs par l’apeline sur l’activation de l’AMPK et la lipolyse.
De manière générale, l’apeline a des effets métaboliques beaucoup plus marqués in vivo qu’in vitro que ce soit au niveau du muscle (transport de glucose et activation de l’AMPK) qu’au niveau du tissu adipeux (transport de glucose et lipolyse) (Dray, Knauf et al. 2008). Il sera donc également intéressant d’étudier l’effet de l’apeline sur la lipolyse in vivo. En effet, un traitement chronique par l’apeline diminue la masse adipeuse chez la souris (Higuchi, Masaki et al. 2007). Ce traitement diminue le poids de différents dépôts adipeux ainsi que le contenu en TG et la taille des adipocytes et ceci pourrait s’expliquer par une augmentation de la lipolyse et/ou une diminution la lipogenèse de novo des AG. De plus, une augmentation de la lipolyse (augmentation des taux plasmatiques d’AG) a été observée 15 heures après une injection d’AICAR chez le rat (Gaidhu, Fediuc et al. 2009).
Ainsi, la combinaison à la fois d’un traitement aigu avec l’apeline sur plusieurs heures et in vivo devrait permettre de mieux appréhender l’effet de l’apeline sur la lipolyse. De plus, puisqu’au cours d’un traitement chronique par l’apeline, le contenu en TG du tissu adipeux est diminué, la mesure de la lipolyse ou des acteurs moléculaires impliqués permettrait d’expliquer les résultats obtenus par Higuchi.
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