Régulation de l’homéostasie du cholestérol

LXR est un des récepteurs nucléaires impliqués dans le métabolisme du cholestérol (Tontonoz and Mangelsdorf 2003). Il est essentiel dans l’excrétion de ce composé en dehors de l’organisme via la détection des dérivés oxygénés du cholestérol. Un autre récepteur nucléaire, FXR, senseur des acides biliaires, participe également à l’homéostasie du cholestérol (Calkin and Tontonoz 2012). Il est important de noter que le cholestérol peut être toxique dans la cellule et doit être finement régulé. Cependant, c’est également un composé essentiel pour l’intégrité de la membrane cellulaire et pour plusieurs molécules signalisatrices. Lors d’une déficience en cholestérol alimentaire, ce composé doit être synthétisé par la voie de synthèse du mévalonate, qui est sous la régulation transcriptionnelle du « sterol responsive element binding protein-2 » (SREBP-2) (Brown and Goldstein 1997; Radhakrishnan, Goldstein et al. 2008).

Les études utilisant des modèles de souris transgéniques invalidées pour une (Peet, Turley et al. 1998) ou les deux isoformes de LXR (Repa, Liang et al. 2000) ont permis d’obtenir de nombreuses informations sur le rôle in vivo de LXR sur le métabolisme du cholestérol (Figure 11). Les souris transgéniques ne possédant pas l’isoforme α de LXR ne peuvent pas excréter le cholestérol et accumulent des esters de cholestérol dans le foie (Peet, Turley et al. 1998). De plus, l’accumulation de cholestérol est plus marquée lorsque ces souris sont nourries avec un régime riche en cholestérol (Kalaany, Gauthier et al. 2005). Ces données mettent en évidence le rôle important de LXR dans le désengorgement du cholestérol provenant de la voie du mévalonate contrôlée par SREBP-2 ou de l’alimentation. Chez la souris ce défaut d’enlèvement du cholestérol résulte de la diminution de l’expression de

Cyp7a1 (Peet, Turley et al. 1998) qui code pour l’enzyme limitante de la dégradation du

cholestérol en acides biliaires.

En plus du rôle de LXRα dans la régulation hépatique de Cyp7a1, LXR contribue à la réduction de la quantité du cholestérol dans l’organisme de par son rôle dans la régulation de

l’expression de gènes impliqués dans le transport réverse du cholestérol (Figure 11). LXR régule aussi l’expression de Abcg5 et Abcg8, deux gènes codant pour deux « demi » transporteurs agissant en dimère qui sont impliqués dans le transport du cholestérol (Yu, York et al. 2003; Yu, Gupta et al. 2005). Ils sont principalement exprimés dans le foie et l’intestin où ils sont respectivement impliqués dans l’excrétion dans la bile et dans la lumière intestinale.

L’utilisation de souris transgéniques invalidées pour LXRα spécifiquement au niveau du foie a permis de montrer que cette isoforme était essentielle au transport réverse, la dégradation et l’excrétion du cholestérol (Zhang, Breevoort et al. 2012). Cependant, l’utilisation d’un agoniste de LXR chez ces souris semble être une bonne stratégie dans le traitement de l’athérosclérose. Une partie de cet effet peut être expliquée par la contribution de LXRβ (Bradley, Hong et al. 2007) ainsi que par l’activité extra-hépatique de LXRα.

Il a été récemment montré que l’intestin pouvait jouer un rôle important dans l’implication de LXR dans la protection vis-à-vis des dommages liés au cholestérol (Figure

11). Ainsi, l’expression d’une forme constitutivement active de LXRα dans l’épithélium

intestinal diminue l’absorption du cholestérol et induit une augmentation du transport réverse du cholestérol alors que l’activité hépatique de LXR ne modifie pas ce dernier paramètre (Lo Sasso, Murzilli et al. 2010). Il est important de noter que la surexpression de LXRα dans l’intestin améliore non seulement les marqueurs athérogéniques mais également la quantité de lipides hépatiques. En effet, ces souris présentent des niveaux de triglycérides et de cholestérol au niveau du foie plus faibles que des souris de type sauvage après avoir été nourries avec un régime riche en graisses (Lo Sasso, Murzilli et al. 2010). Ces résultats montrent que l’activation spécifique de LXR dans l’intestin peut donc être un levier dans les NAFLD étant donné la modulation de la quantité de lipides hépatiques à la suite d’un régime riche en graisses. Les lipoprotéines de haute densité ou « high density lipoproteins » (HDLs) sont indispensables au transport réverse du cholestérol. Les HDLs sont principalement sécrétées par le foie. ABCA1 promeut le transfert du cholestérol dans l’apolipoprotéine ApoA1, l’étape limitante de la biogenèse des HDLs. Abca1 possède un LXRE dans son promoteur (Repa, Turley et al. 2000; Venkateswaran, Laffitte et al. 2000). Dans l’intestin, ABCA1 est critique pour la maintenance du taux de cholestérol-HDL révélant l’implication de cet organe dans la production de HDLs et dans la régulation du transport réverse du cholestérol (Brunham, Kruit et al. 2006; Brunham, Kruit et al. 2006).

LXR joue aussi un rôle majeur dans le transport réverse du cholestérol en contrôlant l’efflux du cholestérol des cellules périphériques, notamment les macrophages (Figure 11). En effet, LXR régule l’expression de gènes codant pour des ABC transporteurs : Abca1 et

Abcg1 (Repa, Turley et al. 2000; Venkateswaran, Laffitte et al. 2000). Le cholestérol

intracellulaire est donc transféré dans des particules HDLs, transportées jusqu’au foie pour une élimination ultérieure du cholestérol. L’administration in vivo d’agonistes de LXR induit dans les macrophages le transport réverse du cholestérol via ces deux ABC transporteurs (Naik, Wang et al. 2006; Wang, Collins et al. 2007). Pour être exporté dans les HDLS, le cholestérol doit passer du compartiment endosomal jusqu’à la membrane plasmique, où il pourra être pris en charge par les transporteurs ABC. Ce transport est réalisé par deux protéines : les « nimann-pick C1 » (NPC1) et « nimann-pick C2 » (NPC2). Les ligands de LXR induisent une augmentation de l’expression des gènes codant pour ces protéines (Rigamonti, Helin et al. 2005). LXR induit également l’expression de l’ « inducible degrader of LDLR » (Idol) conduisant à la dégradation du LDLR et à la limitation de l’absorption du cholestérol dans les tissus périphériques comme les macrophages (Zelcer, Hong et al. 2009). Dans le foie, LXR induit l’expression du gène codant pour le « scavenger receptor classe B member 1 » (SRB1) qui permet le transfert du cholestérol des HDLs jusqu’au foie, une des dernières étapes du transport réverse du cholestérol (Malerod, Juvet et al. 2002).

L’excrétion hépatobiliaire a longtemps été considérée comme la seule voie du transport réverse du cholestérol. Cependant plusieurs études ont montré qu’il existait une voie parallèle d’excrétion du cholestérol du sang jusque dans l’intestin grêle appelée excrétion trans-intestinale du cholestérol. (Trans-intestinal cholestérol excretion : TICE) (Yu, Hammer et al. 2002; Temel, Tang et al. 2007; Temel, Sawyer et al. 2010). LXR est aussi impliqué dans le transport réverse du cholestérol dans cette voie. En effet un traitement par des agonistes de LXR, le T0901317 ou le GW3965, conduit à une induction de deux à trois fois du TICE (Kruit, Plosch et al. 2005; van der Veen, van Dijk et al. 2009).